Dislipidemia no paciente diabético: aspectos etiopatogênicos, clínicos e terapêuticos

Capítulo 11

Dr. Raul Dias dos Santos

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Características da dislipidemia do diabetes

A dislipidemia do diabetes tipo 2 (DM2) associa-se à resistência insulínica e é caracterizada por diminuição do HDL-C, discretas elevações dos triglicérides (TG) e mudança no padrão de densidade e discreto aumento da lipoproteína de baixa densidade (LDL). Predominam partículas de LDL pequenas e densas. Nos portadores de diabetes tipo 1 (DM1), com exceção daqueles com descontrole glicêmico, nos quais pode haver elevação dos TG, raramente encontram-se distúrbios marcantes dos lípides.   

A doença aterosclerótica é multifatorial, sendo que os fatores de risco, como hipertrigliceridemia, hipertensão arterial e HDL-C baixo são aditivos, de modo que o risco cardiovascular aumenta a cada fator de risco adicional presente. Cabe ainda ressaltar que a presença de diabetes aproximadamente dobra o risco de evento cardiovascular maior comparado com a população não diabética, independentemente do número de fatores de risco. Neste contexto, as dislipidemias são um dos principais fatores de risco coronariano modificáveis na população de diabéticos.

PRINCIPAIS ESTUDOS CLÍNICOS COM HIPOLIPEMIANTES QUE AVALIARAM ESPECIFICAMENTE INDIVÍDUOS PORTADORES DE DIABETES MELLITUS

Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)

O CARDS foi projetado especificamente para avaliar o efeito de estatinas em cerca de 2.800 pacientes diabéticos com idade entre 40 e 75 anos, independentemente do nível de colesterol. Os pacientes tinham níveis máximos de LDL-C, 160 mg/dL, média de 117 mg/dL, HDL-C 54 mg/dL e TG de cerca de 150 mg/dL. Não apresentavam doença cardiovascular estabelecida, mas necessitavam apresentar pelo menos um fator de risco associado: hipertensão, retinopatia, albuminúria (micro ou macro) ou tabagismo. Os pacientes receberam 10mg/dia de atorvastatina, fazendo com que os níveis de LDL-C caíssem em média 40% ao longo do estudo. A incidência de doença coronariana e foi reduzida em 37%, e o risco de AVC, em 48 % em relação ao placebo. A mortalidade total diminuiu em 27%, fato que não atingiu significância estatística. Foram prevenidos 37 eventos para cada mil pacientes tratados, ou seja, o número necessário para se tratar (NNT) foi de 27 pacientes durante quatro anos.

Estudo de Proteção do Coração (HPS)

O HPS avaliou 5.963 portadores de DM com média de idade de cerca de 62 anos com colesterol total >135 mg/dL. O medicamento de escolha foi a sinvastatina na dose de 40 mg/dia. Desses, 1.125 (19%) já haviam apresentado doença coronariana e 49% não apresentavam nenhuma doença vascular prévia. A média do LDL-C dessa população era de 124 mg/dL. O tratamento com sinvastatina reduziu os eventos coronarianos (IAM fatal ou não) em 27%, o AVC em 24% e a revascularização do miocárdio em 17%. Nos diabéticos sem doença vascular prévia houve diminuição de 33% nos eventos cardiovasculares. O benefício foi similar entre diabéticos e não-diabéticos.

Estudo de tratamento para novas metas (TNT)

No TNT foram estudados 1.501 diabéticos com DAC prévia. Ao final do estudo o LDL-C médio foi de 77 mg/dl no grupo atorvastatina 80 mg e 98,6 mg/dl no grupo atorvastatina 10 mg.  Em relação ao grupo que recebeu 10mg de atorvastatina, houve redução de 25% nos eventos cardiovasculares, de 31% nos de AVC e de 15% nos eventos cardiovasculares totais. Não houve diferença entre os grupos nas taxas de eventos adversos e elevação persistente de enzimas hepátivas. Os dados mostram que indivíduos coronarianos estáveis portadores de DM2 se beneficiam da diminuição intensa do LDL-C.

Deutsche Diabetes Dialyse Studie (4D) - Estudo Alemão de Diabéticos sob Diálise

Este estudo avaliou uma população especial de diabéticos renais crônicos em programa de diálise. Foram avaliados 1.255 indivíduos que receberam 20mg de atorvastatina ou placebo. Apesar da diminuição de 42 % no LDL-C, não houve redução significativa dos eventos cardiovasculares após cerca de quatro anos de tratamento, diferentemente do ocorrido nos estudos CARDS e HPS. Alguns fatores devem ser considerados para essa população em questão e que explicariam os resultados desfavoráveis. O mais importante seria o tratamento tardio numa adiantada fase da doença vascular em que o papel do colesterol seria minimizado por fatores agravantes como doença microvascular, alta prevalência de hipertrofia ventricular esquerda, fibrose cardíaca, hiperatividade simpática, entre outros. Os resultados do 4D indicam que os diabéticos devem ser tratados precocemente para que a prevenção da aterosclerose seja eficaz.

Metanálises do Cholesterol Treatment Trialists (CTT) de estudos com estatinas que avaliaram diabéticos

A segunda metanálise do CTT publicada em 2008 avaliou os dados individuais de 18.686 diabéticos (1.466 DM1 e 1.7220 DM2) participantes de 14 estudos randomizados comparando estatinas com placebo. Após seguimento médio de 4,3 anos houve reduções proporcionais, para queda de cerca de 40 mg/dL no LDL-C, de 9% para mortalidade total, [RR] 0,91 (99% IC 0,82–1,01; p=0,02) e 13% para a mortalidade cardiovascular (0,87 IC99% 0,76–1,00; p=0,008). Houve redução de 21% (0,79, IC99% 0,72–0,86; p<0,0001), nos eventos vasculares maiores, de 22% (0,78, IC99% 0,69–0•87; p<0,0001) no infarto do miocárdio ou morte coronária, 25% na revascularização do miocárdio (0,75 IC99% 0•64–0•88; p<0,0001) e 21% no acidente vascular cerebral (0,79 IC 99% 0,67–0,93; p=0,0002) para cada 40 mg/dL de redução do LDL-C. Os efeitos foram similares para os portadores ou não de doença cardiovascular manifesta previamente. Após 5 anos foram prevenidos 42 (95% IC 30–55) eventos cardiovasculares maiores para cada 1.000 indivíduos tratados com estatinas.

Em 2010 a nova metanálise do CTT avaliou 21 estudos comparando estatinas contra placebo e 5 estudos comparando doses elevadas versus doses mais baixas ou estatinas mais potentes versus menos potentes. Esse estudo mostrou que reduções adicionais de LDL-C de 80 a 120 mg/dL diminuíram o risco de eventos ateroscleróticos maiores em 40 e 50% respectivamente. Mesmo indivíduos com LDL-C inicial < 80 mg/dL se beneficiaram do tratamento hipolipemiante. Não houve heterogeneidade dos resultados entre DM1, DM2 e não diabéticos. A redução do LDL-C foi segura e não se associou a neoplasias ou AVC hemorrágico.

ESTUDOS DE PREVENÇÃO COM FIBRATOS

Os fibratos diminuem os TG plasmáticos, com elevação do HDL-C, além de redução da VLDL e da LDL pequena e densa. Desse modo, parecem evitar as alterações fisiopatológicas que ocorrem na dislipidemia diabética.

Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD)

O estudo FIELD avaliou o fenofibrato micronizado em 9.795 diabéticos com idade entre 50 e 75 anos, e que não usavam estatina na randomização. Foram avaliados, respectivamente, 2.131 e 7.664 pacientes com e sem doença cardiovascular prévia. Estes tinham colesterol total entre 116 mg/dl e 252 mg/dl e relação colesterol total/HDL-colesterol acima de 4,0 ou TG plasmáticos entre 90 mg/dl e 450 mg/dl. O desfecho primário foi morte por doença coronária ou IAM não-fatal. Do total de pacientes no grupo placebo, 5,9% tiveram um evento coronário ao contrário de 5,2% do grupo fenofibrato (redução de risco relativo de 11%, p=0,16). Este achado correspondeu à redução de 24% no IAM não fatal (RR=0,76; IC=0,62-0,94; p=0,010) e aumento não significante em mortalidade por doença arterial coronária (RR=1,19; IC= 0,90-1,57; p=0,22). Eventos cardiovasculares totais foram reduzidos em 13,9% (RR=0,89, IC= 0,80-0,99; p=0,035). Este achado incluiu uma diminuição de 21% na necessidade de revascularização miocárdica (RR=0,79; IC=0,68-0,93; p=0,003). Não houve queda na mortalidade total. O Fenofibrato foi associado com menor progressão de albuminúria (p=0,002) e menor retinopatia com necessidade de tratamento com laser (5,2% vs 3,6%, p=0,0003). A maior inclusão de pacientes em terapia com estatinas no grupo placebo pode ter mascarado um benefício moderado com o uso de fenofibrato.

ESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO DE FIBRATOS COM ESTATINAS

O estudo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)-LIPID avaliou o efeito da associação sinvastatina com fenofibrato versus a primeira em uso isolado em 5.518 DM2 seguidos por 4,7 anos. Apesar de modificações significativas nas concentrações de HDL-C e TG no grupo que recebeu associação não houve benefício da mesma para diminuir os eventos cardiovasculares e mortalidade em relação ao uso isolado da sinvastatina. Uma das possíveis explicações para o fracasso do estudo foram os níveis pouco alterados de triglicérides (mediana 162 mg/dL), HDL-C (média 38 mg/dL)  e LDL-C (média 100 mg/dL) dessa população. Houve sugestão de benefício, porém não estatisticamente significativo, para os indivíduos com TG > 204 mg/dL e HDL < 34 mg/dL (p=0,057).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Diabéticos apresentam elevado risco de desfechos cardiovasculares ao longo da vida. Embora sua principal dislipidemia sejam alterações típicas dos estados de resistência insulínica, ou seja, HDL-C baixo e TG elevados, só há evidência de benefício preventivo para a redução do LDL-C. Embora as diretrizes preconizem valores de LDL-C < 100 mg/dL e < 70 mg/dL nos indivíduos com e sem doença cardiovascular prévia, a metanálise do CTT mostra benefício proporcional a queda do LDL-C e que reduções de 80 e 120 mg/dL deste podem reduzir o risco relativo dos eventos ateroscleróticos maiores em 40-50%. Logo reduções intensivas do LDL-C devem ser tentadas nessa população. Embora alterações no HDL-C e TG possam significar risco residual de eventos após o uso de estatinas como mostrado no estudo TNT, não há evidência até o momento de que sua modificação previna eventos cardiovasculares em pacientes tratados com estatinas. Uma maneira de se tratar estes lípides que se associa a redução de risco de eventos cardiovasculares ocorre pela redução do colesterol não HDL. O colesterol não HDL (calculado pela subtração do HDL-C do colesterol total) deve ficar 30 mg/dl acima  da meta do LDL-C recomendada para o grau de risco do paciente.

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