Terapias Inovadoras em Diabetes: 3 - Terapia Gênica e Terapia Celular

Capítulo 18

Dr. Carlos Eduardo Barra Couri

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As células-tronco são células que expressam duas capacidades principais que são a autorrenovação e a diferenciação em outras linhagens celulares mais maduras. Justamente estas características tornaram a terapia celular alvo de muita especulação e de muita perspectiva.

Exceto por algumas doenças hematológicas que já têm seu tratamento consagrado com transplante de células-tronco hematopoéticas, o uso de células-tronco ainda se restringe ao ambiente de pesquisa e estudos para avaliar a sua real eficácia e segurança certamente durarão vários anos.

Tanto o diabetes tipo 1 (DM1) quanto o diabetes tipo 2 (DM2) têm se tornado alvos para pesquisas com  terapia celular, embora o desafio não seja de fácil execução.

No DM1 a insulinopenia é resultante destruição autoimune da massa de células beta. Portanto, não basta apenas promover aumento desta massa ou sua regeneração. É necessário também promover, em paralelo, a modulação do sistema imunológico. Neste tópico, faremos uma breve atualização dos principais estudos clínicos com células-tronco sendo que a grande maioria tem sido desenvolvida para tratamento do DM1.

A primeira pesquisa com células-tronco em humanos com diabetes foi desenvolvida pelo Brasil no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto – USP. Esta pesquisa se iniciou em 2003 e incluiu, até dezembro de 2010, vinte e cinco pacientes com idade entre 14 e 31 anos e com DM1 diagnosticado há menos de 3 meses.

A ideia original da pesquisa foi testar o efeito do reset imunológico, ou seja, uma imunossupressão agressiva com quimioterapia (provocando um “desligamento” quase completo do sistema imunológico defeituoso) seguida por transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas (com o objetivo de “religar” ou regenerar o sistema imunológico). É importante destacar que estas células têm como objetivo regenerar um novo sistema imunológico e elas não têm capacidade de se diferenciar em células beta diretamente. Com isto, o principal objetivo deste protocolo foi preservar a massa de células beta ainda não destruídas pela automoimunidade.

Neste estudo não controlado, 21 pacientes ficaram livres de insulina em algum momento. Até o dezembro de 2010, seis pacientes permanecem continuamente livres de insulina desde o transplante (média de tempo de 56 meses – variando de 38 a 74 meses) e 15 pacientes necessitaram retornar à insulinoterapia em doses mais baixas e em apenas 1 ou 2 aplicações diárias após períodos que variaram de 6 a 60 meses. Ao longo de um período médio de 5 anos houve aumento dos níveis de peptídeo-C em relação ao período pré-transplante em ambos os grupos de pacientes. Em 2008 foi iniciado ineditamente o uso de sitagliptina nos pacientes que retomaram a insulinoterapia e observou-se que 3 deles conseguiram permandcer completamente livres de insulina novamente com o uso experimental deste medicamento. Nos demais pacientes que usaram sitagliptina houve redução importante das doses de insulina. Como efeitos colaterais graves, foram observados 2 quadros de pneumonia hospitalar bilateral.

Com estes resultados animadores iniciais, outros centros de pesquisa como a Universidade de Varsóvia na Polônia e a Universidade de Nanjing na China conseguiram obter resultados semelhantes em grupos menores de pacientes seguidos por período mais curto. Em Nanjing na China, foi testada a inclusão de pacientes com mais de 3 meses de diagnóstico, porém, nenhum paciente conseguiu ficar completamente livre de insulina.Isto corrobora a teoria de que em pacientes com mais tempo de diagnóstico é necessário protocolos de pesquisa que visem não só preservar a massa de células beta residual, mas também utilizar células com capacidades regenerativas (figura 1).

Figura 1 – Propostas de uso de células-tronco em função do tempo de diagnóstico do diabetes tipo 1
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Em 2010, Vanikar e colaboradores apresentaram dados clínicos de uma técnica inédita que alia imunossupressão e regeneração de células beta em pacientes com DM1 de longa duração. Neste protocolo eles coletam células mesenquimais da gordura subcutânea de um doador e a diferencia em células beta in vitro por meio de fatores de crescimento.  Além disto, neste mesmo doador é feita a coleta de células de células da medula óssea (mistura de células-tronco mesenquimais, endoteliais e hematopoéticas) e congeladas. Em seguida, no paciente receptor é feita uma imunossupressão intensa não-mieloablativa com anticorpos anti-linfócitos T e anti-linfócitos B, além de irradiação subdiafragmática. Imediatamente após isto, é feita a infusão das células beta diferenciadas pela veia omental por meio de uma mini-laparotomia. Neste protocolo foram incluídos 11 pacientes com idades entre 14 a 41 anos e com DM1 há 8 anos em média; eles seguidos por até 1 ano. Em comparação com o grupo controle, houve elevação de cerca de 3 vezes nos níveis de peptídeo-C e redução de cerca de 40% na dose diária de insulina. Não houve nenhum efeito adverso grave.

Outras pesquisas menores foram realizadas para DM1 usando-se apenas infusão endovenosa autóloga de células-tronco hematopoéticas diretamente por cateterismo de artéria mesentérica sem qualquer manipulação do sistema imunológico e os resultados não foram animadores como seria de se esperar. O mesmo resultado pouco animador foi obtido com técnica parecida em pacientes com DM2.

Quanto à doença vascular periférica, uma complicação comum no paciente diabético, resultados animadores foram obtidos com a auto-infusão de um aglomerado de células-tronco autólogas mononucleares de medula óssea. Este conjunto de células é coletado previamente pela crista ilíaca e infundido por via arterial e/ou intramuscular. Casos graves de vasculopatia periférica com pacientes em vias de amputação foram revertidos assim como casos de pacientes com claudicação para mínimas distâncias.

Em suma, apesar de a maioria dos estudos com células-tronco ainda serem curtos e com número reduzido de voluntários, este é um campo da ciência que está aberto e inúmeros estudos maiores estão em andamento avaliando não só eficácia, mas também segurança destas novas estratégias. Ao lado da grande expectativa de cura do diabetes, devemos ficar atentos da origem multifatorial desta doença e que o termo “cura” é uma meta difícil de ser alcançada. Apenas com estudos éticos e bem desenhados realizados em centros de pesquisa reconhecidos haverá como responder a maioria das perguntas que ainda estão por ser respondidas como qual a célula-tronco adequada para cada caso, riscos de câncer, vias de administração, critério de cura, melhora de qualidade de vida, etc.

Referências Bibliográficas e Leituras Recomendadas

1. Voltarelli JC, Couri CEB, Stracieri ABPL, Oliveira MC, Moraes DA, Pieroni F, Coutinho M, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simões BP, Foss MC, Squiers E, Burt RK. Autologous Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus. JAMA 2007; 297:1568-1576.
2. Couri CE, Oliveira MC, Stracieri AB, Moraes DA, Pieroni F, Barros GM, Madeira MI, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simões BP, Martinez EZ, Foss MC, Burt RK, Voltarelli JC. C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA 2009; 301:1573-1579.
3. Couri CE, Voltarelli JC. Stem Cell-Based Therapies and Immunomodulatory Approaches in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes. Curr Stem Cell Res Ther 2010 Oct 18. [Epub ahead of print]