Terapias Inovadoras em Diabetes: 1 - Transplante de Ilhotas

Capítulo 16

Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz

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O diabetes tipo 1 (DM1) é o resultado da destruição auto-imune das células-beta pancreáticas, responsáveis pela produção da insulina. Ao longo da história representou uma condição clínica fatal que, com o advento da terapia com insulina exógena, há cerca de 80 anos, se transformou em doença crônica. Até hoje, a insulinoterapia constitui o principal pilar do tratamento destes pacientes.

Novas estratégias para obter um perfil farmacocinético mais fisiológico da insulina administrada com o uso dos análogos da insulina e das bombas de infusão contínua têm se tornados disponíveis na última década como alternativas para atingir as metas de controle glicêmico. No entanto, apesar desta evolução significativa da insulinoterapia, permanece um pequeno contingente de pacientes que apresenta flutuações intensas e inesperadas das suas glicemias, resultando em múltiplos episódios de hipoglicemia, freqüentemente assintomáticos. Para estes pacientes, o transplante de pâncreas é a alternativa que já está em uso clínico e o transplante de ilhotas (Tx de ilhotas) é a alternativa em desenvolvimento.

O racional para o desenvolvimento do Tx de ilhotas é que estas representam apenas 1% a 2% da massa celular do pâncreas, sendo todo o restante do órgão representado por tecido não-endócrino, cujo transplante é desnecessário para o paciente com DM1.

O Procedimento do Transplante de Ilhotas

As ilhotas são implantadas no fígado por meio de uma infusão na veia porta. O acesso ao sistema venoso portal se faz através de cateterização transcutânea dirigida por ultra-sonografia; este método tem sido preferido em vez da cateterização de veia mesentérica realizada por microlaparotomia. (Fig. 1) As ilhotas acondicionadas em uma bolsa estéril siliconizada estão suspensas em aproximadamente 250 mL de meio de cultura de células modificado contendo heparina. A infusão leva de 20 a 40 minutos para ser completada. Durante este período a pressão venosa portal é monitorizada e o procedimento deve ser interrompido se a pressão portal ultrapassar 20 mm de água ou atingir o dobro do valor basal. A escolha do fígado como local do implante é decorrente da capacidade elástica deste órgão em acomodar o volume da infusão, do fato que a insulina ser fisiologicamente secretada no sangue portal e da experiência clínica acumulada com este sítio de implante.

Resultados do Transplante de Ilhotas

Decorridos onze anos da publicação de J. Lakey e cols. (protocolo de Edmonton), o Tx de ilhotas seguindo este protocolo ou suas variantes, foi realizado em mais de 500 pacientes de 53 centros, incluindo o Núcleo de Terapia Celular e Molecular da Universidade de São Paulo (Nucel). A reavaliação crítica dos progressos e dos desafios que o Tx de ilhotas pancreáticas humanas ainda deve superar para migrar do campo da pesquisa clínica para o da terapia estabelecida.

A taxa de sucesso, medida pela insulino-independência em um ano, obtida nos três centros com maior experiência na América do Norte (Edmonton, Miami e Minneapolis) com a infusão de ilhotas obtidas de 1 a 4 pâncreas é de 82% (nos demais centros varia de 0% a 63%) e em todos se observa perda progressiva da insulino-independência. Três anos após o transplante, 50% dos pacientes permanecem livres de insulina e após cinco anos, apenas 13% dos pacientes não necessitam de insulina para controlar a sua glicemia. No entanto, o peptídeo C continua detectável em 80% dos pacientes e esta secreção residual da insulina traz o benefício da melhora ou o desaparecimento da labilidade, uma grande redução dos eventos hipoglicêmicos e da manutenção de uma A1c dentro das metas recomendadas.

Estes resultados mostram que o Tx de ilhotas, da forma como é realizado hoje, não deve ser considerado, para a maioria dos pacientes, como um método capaz de reverter o diabetes. No entanto, mesmo necessitando de insulina, a resolução das condições que levaram à indicação do Tx de ilhotas também pode ser considerada uma forma de benefício.

Apesar de relativamente pouco invasivo, o procedimento do Tx de ilhotas pode causar eventos adversos, os mais freqüentes estão relacionados na Tabela 1. As alterações das transaminases são transitórias e denotam o processo inflamatório associado à presença das ilhotas no parênquima hepático antes do processo de nidação. O sangramento é um risco inerente à punção hepática e ocorre em menos de 5% das punções, enquanto a ocorrência de trombose de ramos da veia porta se tornou um evento raro após o abandono da seringa e a adoção da infusão lenta das ilhotas contidas em bolsa siliconizada.

A Imunossupressão no Transplante de Ilhotas

A imunossupressão recomendada pelo protocolo de Edmonton consiste em daclizumabe, sirolimo e tacrolimo, sem o uso de corticóides. O daclizumabe (anticorpo monoclonal anti-CD25) é administrado por via endovenosa na dose de 1 mg/kg no dia do implante e em mais 4 aplicações, a cada 2 semanas, após cada infusão. O sirolimo é dado por via oral, uma vez ao dia, na dose necessária para manter o nível sérico na faixa de 12 a 15 ng/ml, durante os primeiros 3 meses; posteriormente, a dose é ajustada para manter níveis entre 7 a 12 ng/ml. A dose inicial administrada de sirolimo é de 0,2 mg/kg, a dose subseqüente é de 0,1 mg/kg, que será depois ajustada semanal ou quinzenalmente até que as concentrações séricas desejadas sejam atingidas. O tacrolimo é administrado na dose inicial de 1 a 2 mg/dia, depois é ajustada para manter a concentração sérica de 3 a 6 ng/ml. A terapia imunossupressora é mantida por toda a vida. Desse modo, é importante considerar os efeitos colaterais dos imunossupressores. A Tabela 2 relaciona os efeitos colaterais mais freqüentes da terapia imunossupressora.

Além dos eventos adversos relacionados à imunossupressão utilizada no protocolo de Edmonton devemos considerar o achado recente do seu efeito antiproliferativo e diabetogênico, tanto por seu efeito inibidor da secreção de insulina quanto por induzir resistência à ação deste hormônio.

A associação do sirolimo com o tacrolimo frequentemente se agrega à linfocitopenia, o que desencadeia resposta homeostática proliferativa de linfócitos de memória, potencialmente capazes de recrudescer a resposta auto-imune dirigida contra as ilhotas. Por esse motivo vários protocolos de imunossupressão alternativos estão atualmente em ensaio clínico.

Em resumo o transplante de ilhotas é um procedimento em desenvolvimento, como alternativa para o tratamento do diabetes tipo 1 que está na fronteira entre o experimental e o clínico. É uma terapia celular na qual as células são implantadas em território diferente do fisiológico. Aperfeiçoar este processo para obter os mesmos resultados que no transplante de pâncreas, representa um desafio para o qual convergem contribuições da biologia celular, da imunologia e das técnicas de laboratório que se entrelaçam de maneira extremamente complexa.

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