Tratamento da obesidade e controle do excesso de peso no paciente diabético

Capítulo 13

Dra. Cintia Cercato
Dr. Alfredo Halpern

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A perda de peso no paciente pórtador de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) melhora o controle glicêmico e fatores de risco para doença cardiovascular. Neste capítulo revisaremos o  tratamento farmacológico da obesidade.

Tratamento farmacológico da obesidade

Em qualquer discussão sobre o uso racional de medicamentos antiobesidade é importante entender alguns conceitos: 1) O tratamento farmacológico só se justifica em conjunção com orientação dietética e mudanças de estilo de vida. Os agentes farmacológicos somente ajudam a aumentar a aderência dos pacientes a mudanças nutricionais e comportamentais; 2) O tratamento farmacológico da obesidade não cura a obesidade – quando descontinuado, ocorre reganho de peso; 3) Medicações antiobesidade devem ser utilizadas sob supervisão médica contínua; 4) O tratamento e a escolha medicamentosa é moldada para cada paciente.

Os riscos associados ao uso de uma droga devem ser avaliados em relação aos riscos da persistência da obesidade; 5) O tratamento deve ser mantido apenas quando considerado seguro e efetivo para o paciente em questão.

O tratamento farmacológico convencional da obesidade inclui agentes catecolaminérgicos (Dietilpropiona, Femproporex e Mazindol), Sibutramina e Orlistate (Tabela 1).

Tabela 1 – Doses recomendadas e apresentações comerciais disponíveis dos medicamentos anti-obesidade aprovados no Brasil
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Agentes Catecolaminérgicos

Um problema relacionado aos agentes catecolaminérgicos refere-se à regulamentação de seu uso. Na época em que estas drogas foram aprovadas, não foram submetidos estudos de longa duração e a grande maioria dos estudos teve duração de 12 semanas. Assim sendo, o FDA aprovou o uso destes medicamentos por curto prazo, regulamentação esta que persiste até hoje.  A obesidade é uma doença crônica e o seu tratamento deve ser crônico. Porém existem poucos estudos bem controlados de longa duração com estes medicamentos.

Dietilpropiona: Dose regulamentada: 40-120 mg/dia

É o mais antigo agente catecolaminérgico aprovado e comercializado no Brasil. Uma metanálise publicada em 2005 avaliou o uso de dietilpropiona e identificou 13 estudos publicados entre 1965-1983. A duração do tratamento variou de 6 a 52 semanas, com preponderância de estudos com menos de 20 semanas. Mais de 80% dos pacientes que participaram dos estudos eram mulheres. A dose de dietilpropiona utilizada foi de 75 mg/ dia (dose recomendada pelo FDA). Os pacientes tratados com dietilpropiona perderam uma média de 3 Kg (IC -1,6 a 11.5 Kg) de peso adicional comparado com placebo.  De acordo com a associação médica americana, foi considerado o medicamento catecolaminérgico mais seguro do ponto de vista cardiovascular, tendo sido estudado em pacientes com hipertensão arterial leve a moderada e em pacientes com isquemia miocárdica. Entretanto, devido aos seus efeitos simpatomiméticos deve ser utilizado com cautela em pacientes com cardiopatia. Infelizmente os estudos de segurança e eficácia por longo prazo são bastante escassos.

Nosso grupo conduziu no Hospital das Clínicas da FMUSP um estudo para avaliar a eficácia da dietilpropiona durante 1 ano no tratamento de obesos com ênfase na segurança cardiovascular e psiquiátrica. Trata-se de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, utilizando dietilpropiona 50 mg 2 x ao dia em 69 pacientes obesos por 6 meses, seguido de uma fase de extensão de mais 6 meses, onde todos os pacientes passaram a receber dietilpropiona numa fase aberta nas mesmas doses. Como resultados, observamos que o grupo que recebeu dietilpropiona perdeu uma média de 9,8% do peso corporal vs. 3,2% no grupo placebo (p<0,0001). Ao final de 12 meses o grupo que recebeu dietilpropiona desde o início do estudo perdeu 10,6% do peso indicando que a dietilpropiona foi eficaz na perda de peso e manutenção em longo prazo.

Não houve diferenças na PA, FC, ECG e avaliação psiquiátrica entre os grupos. Boca seca e insônia foram os eventos adversos mais freqüentes no grupo ativo, porém sem diferença significativa após 3 meses de tratamento. Nossos achados reforçam que a dietilpropiona produz perda de peso sustentada e clinicamente significativa e parece ser segura do ponto de vista psiquiátrico e cardiovascular. Entretanto é importante salientar que a população do estudo era de baixo risco cardiovascular e saudável do ponto de vista psiquiátrico.

Mazindol: Dose regulamentada: 1-3mg/dia

Pelo fato de não ser um medicamento β-fenetilamínico tem sido considerado o medicamento catecolaminérgico com menor potencial de abuso e dependência. Foi aprovado pelo FDA em 1973. O efeito do mazindol foi investigado em animais em dois tipos de obesidade: obesidade hipotalâmica e dieta induzida. Após 8 semanas de uso de mazindol, a perda de peso foi significativamente maior nos animais com obesidade hipotalâmica, indicando um melhor efeito desta medicação neste tipo de obesidade. Além disso, alguns trabalhos demonstraram que o mazindol reduz a absorção de glicose no intestino delgado em ratos. Estudo com mulheres portadoras de obesidade mórbida demonstrou que o mazindol aumenta a sensibilidade à insulina, podendo ser uma medicação útil no paciente obeso com diabetes tipo2. Pelos efeitos catecolaminérgicos deve ser utilizado com cautela em hipertensos e cardiopatas. Um dos efeitos colaterais mais freqüentes é boca seca que tem sido sugerida como preditora da eficácia anorética.

Femproporex: Dose regulamentada: 25-50 mg/dia

É uma droga com ação anorexígena potente. É um dos medicamentos catecolaminérgicos mais utilizados em nosso meio. Possui o menor custo dentre as drogas anorexígenas catecolaminérgicas. O femproporex apresenta na sua estrutura química ponto de clivagem para anfetamina. Assim a ingestão de femproporex resulta na excreção urinária de anfetamina. Entretanto, na prática clínica não há evidências de maior risco de dependência com o uso de femproporex, porém os estudos com este medicamento são bastante escassos. Como todas as drogas catecolaminérgicas, o femproporex não deve ser utilizado em pacientes com antecedente de adição.

Sibutramina:

Atua através do bloqueio da recaptação de NE e de serotonina, reduz a ingestão alimentar e também estimula a termogênese em tecido adiposo marrom em animais de experimentação.

Uma metanálise sobre tratamento de obesidade publicada em 2005 concluiu que a sibutramina com mudança de estilo de vida foi mais efetiva que placebo em promover perda de peso. Uma média de 4,5 Kg a mais de peso foi perdido após 1 ano no grupo que recebeu sibutramina. Os efeitos adversos mais comuns associados ao uso de sibutramina são cefaléia, boca seca, constipação, insônia, rinite e faringite e ocorrem em 10-30%. Nas doses de 5-20 mg por dia, a elevação média da pressão arterial diastólica e sistólica foi 1-3 mmHg e da freqüência cardíaca foi 4-5 batimentos por minuto.

Uma meta-análise de oito estudos randomizados, duplo-cego e controlados por placebo, com sibutramina em pacientes com DM2 mostraram que o tratamento com sibutramina reduziu significativamente o peso corporal e circunferência da cintura quando comparados com o grupo placebo. Glicemia em jejum e HbA1c foram significativamente melhores após o tratamento com sibutramina. Não houve diferenças na pressão arterial sistólica entre a sibutramina e o placebo, enquanto a pressão arterial diastólica e freqüência cardíaca foram ligeiramente maior no grupo sibutramina . Em outra meta-análise de quatro ensaios, incluindo 391 pacientes com diabetes, os dados mostraram uma perda de peso de 3,3% durante 12 a 26 semanas e um decréscimo de 0,7% em HbA1c com sibutramina. Alterações nos níveis de glicemia observados nos pacientes de sibutramina e placebo foram similares para o mesmo grau de perda de peso, sugerindo que a ação do medicamento  sobre o metabolismo da glicose seja  indireta devido à perda de peso.

Devido aos seus efeitos cardiovasculares de elevação de freqüência cardíaca e pressão arterial, existiu uma exigência regulatória por parte da agência que regulamenta a aprovação de medicamentos na Europa (EMEA) para a realização de um estudo de desfecho cardiovascular. O estudo SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial) foi realizado em cerca de 10000 pacientes acima de 55 anos com alto risco cardiovascular. Mais de 75% da população do estudo possuia histórico de evento cardiovascular. Recentemente foram reportados dados do estudo cujo objetivo primário era avaliar se a medicação era capaz de reduzir um composto de eventos cardiovasculares (incluindo IAM, AVC, parada cardiorrespiratória revertida ou morte cardiovascular).

Houve um aumento discreto, porém significativo, desses desfechos no grupo de pacientes recebendo a sibutramina (11,4 vs. 10%), o que motivou a EMEA e FDA a suspender a comercialização da droga na Europa e EUA. A Anvisa optou por não suspender a droga, emitindo um parecer reforçando contra o uso da medicação em pacientes com essas características, o que já era previsto anteriormente em bula. Resta ainda a análise completa dos dados do estudo para avaliar eventuais diferenças entre os subgrupos de pacientes. Portanto, no presente momento, permanece a máxima de que é fundamental a avaliação criteriosa de médicos especialistas, pesando os riscos e os benefícios do uso dessa medicação e levando em consideração a característica individual de cada paciente.

Orlistate:

O orlistate é um potente inibidor de lipases gastrintestinais (GI). As lipases catalisam a remoção hidrolítica dos ácidos graxos dos triglicérides, produzindo ácidos graxos livres e monoglicérides. O orlistate liga-se de maneira irreversível no sítio ativo da lipase e cerca de um terço dos triglicérides ingeridos permanecem não digeridos e não são absorvidos pelo intestino delgado, atravessando o trato GI e sendo eliminados nas fezes. O orlistate não possui efeito sobre circuitos neuronais reguladores do apetite, embora promova uma liberação mais precoce de GLP-1, que tem ação incretínica e sacietógena.

Em todos os estudos analisados, não existem diferenças na freqüência de efeitos adversos não GI entre os grupos orlistate e placebo. Os efeitos GI são relacionados ao mecanismo de ação do orlistate (fezes oleosas, aumento do número de evacuações, flatulência com ou sem eliminação de gordura, urgência fecal) e em geral são de curta duração e ocorrem em freqüência muito menor após as primeiras semanas de tratamento. Esse fenômeno parece estar relacionado ao aumento da adesão em longo prazo a um consumo de alimentos com menor teor de gordura.

Um estudo multicêntrico randomizado e controlado de 57 semanas, examinou os efeitos de 120 mg de orlistate três vezes ao dia em combinação com dieta hipocalórica em pacientes adultos diabéticos em tratamento com sulfoniluréia. Houve melhora significativa no grupo de intervenção no controle glicêmico, como refletido na redução da HbA1c (-0,28% vs 0,18%), glicemia de jejum (-0,47 vs 0,36 mmol / L), e reduções de dose das  sulfoniluréias (- 23% vs 9%).  Vários parâmetros lipídicos também melhoraram.

Resultados semelhantes também foram relatados em pacientes com DM2 com controle metabólico subótimo quando tratados com insulina isolada ou com insulina em combinação com agentes orais. Tivemos a oportunidade de participar de um estudo latino-americano que avaliou o uso de orlistate por 24 semanas em pacientes diabéticos. Nesse estudo houve uma diminuição significativa da glicemia de jejum, glicemia pós-prandial, e de HbA1c.

O estudo mais significativo com orlistate foi o estudo XENDOS, um estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, realizado por um período de 4 anos cujo objetivo foi investigar a efetividade do orlistate na prevenção de diabetes tipo 2.  A perda de peso foi maior no grupo orlistate (–6.9 kg, vs. -4,1 Kg). Apesar desta pequena, mas significativa perda de peso entre os grupos, houve redução significativa na incidência de diabetes tipo 2 no grupo que recebeu a droga ativa. Os mecanismos que estão implicados na prevenção de diabetes com o uso de orlistate incluem redução nos níveis de ácidos graxos livres, redução de adipocitocinas pro-inflamatórias, aumento do nível de adipocitocinas antiinflamatórias e aumento dos níveis de incretinas.

Referências Bibliográficas - Leituras Recomendadas

1. Cercato C, Roizenblatt VA, Leança CC, Segal A, Lopes Filho AP, Mancini MC,Halpern A. A randomized double-blind placebo-controlled study of the long-term efficacy and safety of diethylpropion in the treatment of obese subjects. Int J Obes (Lond). 2009 Aug;33(8):857-65.
2. Halpern A, Mancini MC. Treatment of obesity: an update on anti-obesity medications. Obes Rev. 2003 Feb;4(1):25-42.
3. Halpern A, Mancini MC. Diabesity: Are Weight Loss Medications Effective? Treat Endocrinol 2005; 4 (2): 65-74
4. Li Z, Maglione M, Tu W, Mojica W, Arterburn D, Shugarman LR, Hilton L, Suttorp M, Solomon V, Shekelle PG, Morton SC. Meta-analysis: pharmacologic treatment of obesity. Ann Intern Med. 2005 Apr 5;142(7):532-46.
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7. Rucker D, Padwal R, Li SK, Curioni C, Lau DC. Long term pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis. BMJ. 2007 Dec 8;335(7631):1194-9. Erratum in: BMJ. 2007 Nov 24;335(7629).