Hipertensão no paciente diabético: aspectos etiopatogênicos, clínicos e terapêuticos

Capítulo 12

Dra. Maria Teresa Zanella

ouça este capítulo:

Hipertensão arterial e diabetes mellitus são condições clínicas que freqüentemente se associam. No diabetes tipo 1 (DM1), existe evidente relação entre hipertensão e desenvolvimento de nefropatia diabética, sendo que a primeira raramente ocorre na ausência do comprometimento renal. Os achados diferem em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2), sendo que cerca de 40% já se encontram hipertensos por ocasião do diagnóstico de diabetes.

Aspectos Etiopatogênicos

No DM tipo 1, que habitualmente acomete indivíduos jovens com peso corporal adequado, elevações discretas na pressão arterial ocorrem quando surge a microalbuminúria, indicando a ocorrência de lesão renal. A hiperglicemia crônica provoca alterações estruturais na membrana basal dos capilares glomerulares, além de distúrbios na hemodinâmica renal. Uma vasodilatação mais acentuada da arteríola aferente em relação à eferente provoca aumento da pressão intra-glomerular e hiperfiltração. A membrana basal glomerular progressivamente se espessa com prejuízo de suas propriedades físico-químicas, perdendo sua seletividade à passagem de macromoléculas.

A microalbuminúria (20 a 200 mg/min) persistente, acompanhada de pequenas elevações da PA, caracteriza o estágio incipiente da nefropatia. Medidas terapêuticas destinadas a reduzir a microalbuminúria e os níveis pressóricos elevados que consistem na adoção de um esquema antihipertensivo que inclua inibidores do sistema renina-angiotensina e a correção da hiperglicemia são eficazes em impedir ou postergar sua evolução.

No caso do DM2, verifica-se uma forte associação entre a hipertensão e a presença de obesidade abdominal, que é muito prevalente neste tipo de diabetes e que constitui o principal determinante da resistência à insulina e da conhecida síndrome metabólica. São vários os fatores que contribuem para o aumento da pressão arterial nesta condição e entre eles podemos citar como principais, o aumento da atividade do sistema renina angiotensina, aumento na produção de aldosterona, hiperinsulinemia e a elevação dos níveis de leptina. Estes fatores atuando em conjunto resultam no aumento da reabsorção renal de sódio e aumento da atividade simpática que por sua vez levam à elevação dos níveis da pressão arterial.

Tratamento

O tratamento da hipertensão arterial é particularmente importante nos pacientes diabéticos, tanto para a prevenção da doença cardiovascular (DCV) quanto para minimizar a progressão da doença renal e da retinopatia diabética. A terapêutica inicial inclui métodos não-farmacológicos, como redução de peso, prática de exercícios físicos, moderação no consumo de sal e álcool e abandono do fumo. Os resultados do estudo clínico Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE) dão suporte à recomendação de que níveis pressóricos mais baixos devam ser mantidos em indivíduos com diabetes. Neste ensaio foi feita administração rotineira de agentes antihipertensivos a indivíduos com diabetes e alto risco cardiovascular, independentemente da pressão arterial que viessem a apresentar.

Os pacientes foram aleatoriamente divididos para receber uma combinação fixa de perindopril e indapamida (4/1,25 mg) ou placebo desta combinação. Durante um período médio de 4,3 anos, os níveis pressóricos se mostraram mais baixos (média de 5,6/2,2 mmHg) no grupo em uso da combinação perindopril-indapamida em relação ao grupo placebo. Ao final do estudo, os níveis da pressão arterial de 134,7/74,8 mmHg, observados no grupo com a combinação ativa, se associaram a um risco 9% menor de ocorrência do desfecho primário composto que consistia na combinação dos principais eventos micro e macrovasculares além de redução na mortalidade total, cardiovascular e nos eventos renais.

AGENTES ANTIHIPERTENSIVOS

Diuréticos

A redução da pressão arterial com a utilização de pequenas doses de um diurético tiazídico tem se mostrado eficaz no que diz respeito à proteção cardiovascular. Isso foi demonstrado no Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), que comparou a ocorrência de eventos cardiovasculares em três grupos de pacientes tratados com três agentes antihipertensivos diferentes para reduzir a pressão arterial a níveis inferiores a 140/90mmHg. De forma semelhante, tanto o uso da clortalidona como o da anlodipina e do lisinopril resultaram em redução da mortalidade cardiovascular e de eventos cardiovasculares não fatais em pacientes diabéticos ou não que apresentavam hipertensão arterial associada a outros fatores de risco para DCV.

Bloqueadores do Sistema Renina- Angiotensina (SRA)

Embora nem sempre eficientes como monoterapia para controle da pressão arterial, os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e os bloqueadores do receptor AT1 na angiotensina II, os BRAs, oferecem certo número de vantagens como antihipertensivos. Não apresentam efeitos adversos no que diz respeito ao metabolismo de lípides e podem até contribuir para o controle da glicemia por aumentar a sensibilidade à insulina. Quanto à proteção de órgãos alvo da hipertensão estes agentes comprovadamente reduzem a progressão da nefropatia diabética em indivíduos com DM1 e DM 2. Além disso, no estudo Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE), o uso de um IECA, o ramipril, se associou a menor incidência de eventos cardiovasculares em pacientes com DM2 e alto risco cardiovascular.

Proteção cardiovascular foi também demonstrada no estudo LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study), em pacientes com DM2 e hipertrofia ventricular com o emprego de um BRA, o losartan que foi comparado ao atenolol. Entretanto não existem evidências de que os benefícios obtidos com o emprego de um IECA ou de um BRA, nos estudos HOPE e LIFE, possam também ser obtidos em pacientes que não se encontrem em alto risco cardiovascular. No United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), o atenolol e o captopril se mostraram igualmente eficientes na prevenção das complicações micro e macrovasculares do diabetes.

O primeiro inibidor direto da renina, o aliquireno, embora potencialmente possa promover um bloqueio mais completo do SRA, sua eficácia quanto à redução dos níveis pressóricos é semelhante a dos IECAs, BRAs e demais agentes antihipertensivos. A experiência clínica com este medicamento é ainda limitada não tendo sido ainda realizados estudos de desfecho

Bloqueadores dos canais de cálcio (BCC)

Os bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) são bastante eficazes no que diz respeito à redução da pressão arterial e não provocam alterações no metabolismo de lípides ou carboidratos. Isso se aplica tanto aos diidropiridínicos quanto aos não-diidropiridínicos (diltiazem e verapamil), No estudo ALLHAT, o grupo que foi tratado com anlodipina apresentou taxas de mortalidade coronariana e infarto do miocárdio similares àquelas observadas nos grupos em uso de clortalidona ou lisinopril. Quando comparada à clortalidona, entretanto, a anlodipina se associou à maior taxa de insuficiência cardíaca, tanto em pacientes diabéticos como em não-diabéticos.

Betabloqueadores

Embora haja certa preocupação relativa à possibilidade de mascarar episódios de hipoglicemia, exacerbar a doença vascular periférica ou piorar o controle glicêmico, os betabloqueadores constituem agentes eficazes para tratamento da hipertensão em pacientes diabéticos. Havendo necessidade da utilização de um betabloqueador, o uso do carvedilol poderia trazer vantagens. Os resultados do estudo Gemini mostraram que comparado ao metoprolol o uso do carvedilol se associou à maiores benefícios no que diz respeito ao controle glicêmico e à redução da albuminúria.

Combinação de agentes antihipertensivos

A combinação de vários agentes antihipertensivos é em geral necessária em praticamente todos os pacientes com hipertensão e diabetes para que os objetivos relativos aos níveis pressóricos possam ser atingidos e para que se obtenha a máxima proteção cardiovascular e renal.

Combinação de bloqueadores do Sistema Renina Angiotensina (SRA)

Discute-se se existiriam vantagens na associação de um IECA com um BRA. O ensaio clínico “Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET)” avaliou 25.620 pacientes de alto risco cardiovascular, sendo 38% deles portadores de diabetes, que foram tratados de forma aleatória com ramipril, telmisartan ou com os dois medicamentos combinados. Não foram observadas diferenças entre os grupos no que se referiu à incidência do desfecho cardiovascular primário que compreendia morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente cerebrovascular não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca.

No grupo em uso da combinação ramipril /telmisartan, comparado ao grupo em uso de ramipril em monoterapia, a incidência de efeitos adversos foi maior. No grupo em uso da combinação ramipril /telmisartan, sintomas de hipotensão, síncope e mesmo disfunção renal, foram eventos adversos graves o bastante para indicar a suspensão da terapia. Os resultados também não foram diferentes nos pacientes com diabetes. Desta forma, no que diz respeito à proteção cardiovascular, os resultados sugerem equivalência entre o telmisartan e o benazepril, que não existem benefícios adicionais com a utilização do duplo bloqueio do sistema renina angiotensina e que a terapia combinada pode ocasionar um aumento considerável nos efeitos adversos.

Embora nos pacientes de alto risco cardiovascular incluídos no estudo Ontarget não tenham sido observados benefícios relativos à proteção renal, em pacientes proteinúricos é possível que a terapia combinada IECA/BRA traga vantagens. A importância de se reduzir a excreção urinária de proteínas foi demonstrada no estudo IDNT que mostrou um risco dobrado para os desfechos do estudo para cada duplicação nos valores da proteína urinária. Além disso, neste estudo, redução de 50% na proteinúria observada aos 12 meses de tratamento com irbesartana se associou a uma redução de 50% no risco de duplicação da creatinina ou de atingir os estágios finais da insuficiência renal. Uma análise post-hoc do estudo RENAAL mostrou ainda que, com o emprego da losartana, uma redução de 50% na albuminúria nos primeiros seis meses de tratamento se associou a uma redução de 36% no risco de insuficiência renal e de 45% no desfecho renal total durante todo o seguimento.

Um número razoável de ensaios clínicos tem demonstrado que a associação de um IECA com um BRA tem um efeito antiproteinúrico maior quando comparado ao uso isolado de um destes agentes. Uma metanálise realizada em 2008 que incluiu 14 estudos com duração de 5 a 12 meses, mostrou que a terapia combinada resulta em redução da proteinúria 18 a 25% maior que aquela obtida com monoterapia. A superioridade do duplo bloqueio no que se refere à redução da proteinúria na nefropatia diabética foi também observada em pacientes com diabetes. Embora a redução da proteinúria seja considerada um marcador de melhor evolução da doença renal, não existem evidências  de que a terapia combinada reduza a velocidade de progressão da doença renal. Assim, os possíveis benefícios renais da terapia combinada, devem ser cuidadosamente avaliados, diante do risco de efeitos colaterais graves em pacientes de alto risco cardiovascular.

Mais recentemente os resultados do estudo AVOID demonstraram que a combinação de um AAII, o losartan, com um inibidor direto da renina (IDR), o alisquireno, promove redução adicional de 20% na albuminúria em pacientes diabéticos com nefropatia diabética, quando comparada à monoterapia com losartan. Entretanto, são ainda necessários estudos de desfecho para que se comprove a superioridade deste tratamento em relação ao tratamento que utiliza um único agente bloqueador do sistema renina angiotensina.

Outras combinações de medicamentos

Discute-se se existiriam vantagens no uso de uma ou outra associação de medicamentos para o tratamento da hipertensão em pacientes com diabetes. O ensaio clínico Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) incluiu 11 506 pacientes com alto risco cardiovascular e hipertensão arterial (60% com diabetes) que foram aleatoriamente distribuídos para receber a combinação de um IECA, o benazepril, com um bloqueador dos canais de cálcio, a anlodipina, ou com um diurético, a hidroclorotiazida. O desfecho cardiovascular composto incluía morte cardiovascular e eventos cardiovasculares não fatais, hospitalização por angina, ressucitação e revascularização coronariana. O estudo foi encerrado prematuramente após um período médio de três anos, por ter sido observada uma redução de 20% no desfecho cardiovascular composto no grupo tratado com a combinação benazepril e anlodipina, em relação ao grupo que recebeu a combinação benazepril e hidroclorotiazida, Os resultados foram semelhantes em pacientes com ou sem diabetes.

Objetivos do tratamento anti-hipertensivo

As evidências indicam que níveis pressóricos mais baixos que os usuais precisam ser atingidos para que se obtenha máxima proteção cardiovascular e renal Assim, níveis da pressão arterial inferiores a 130/80 mmHg vinham sendo recomendados há algum tempo em todos os indivíduos com diabetes, enquanto o objetivo pressórico em pacientes com insuficiência renal ou proteinúria acima de 1 a 2 g/dia deveria se aproximar de 120/75 mmHg. Mais recentemente, entretanto, o estudo The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes blood pressure trial (ACCORD BP) avaliou os resultados de um tratamento mais intensivo da pressão arterial em pacientes com DM2 e doença cardiovascular ou pelo menos dois fatores de risco cardiovascular.

Foram estudados 4.733 pacientes que foram aleatoriamente divididos para receber terapia antihipertensiva intensiva, que reduzisse os valores da pressão arterial sistólica a níveis inferiores a 120 mmHg, ou terapia convencional que reduzisse a pressão arterial sistólica a níveis inferiores a 140 mmHg. O grupo em tratamento intensivo atingiu média da pressão sistólica de 119 mmHg e o grupo convencional, média de 133,5 mmHg, sendo que na condição basal apresentavam valores da pressão arterial de 139/76 mmHg.  Neste estudo, entretanto, não foram observadas reduções nas taxas de eventos cardiovasculares (infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e morte cardiovascular) com a terapia mais agressiva, embora tivesse ocorrido uma redução no número de eventos cerebrovasculares.

Eventos adversos sérios, entretanto, ocorreram mais no grupo submetido à terapia mais agressiva em comparação ao grupo em tratamento convencional (3,3% VS 1,3%) e incluíram hipotensão, síncope, bradicardia, arritmia, hipercalemia, angioedema e insuficiência renal. Assim sendo, o tratamento antihipertensivo nos pacientes diabéticos, deve objetivar o alcance de níveis pressóricos acima de 120 mmHg, sendo razoável ter como objetivo valores próximos a 130/80 mmHg, a não ser em pacientes com proteinúria nos quais níveis mais baixos, de 125/75 mmHg, parecem trazer benefícios.

Referências bibliográficas

  1. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1998; 317: 703.
  2. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patientswith type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370:829–840.
  3. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2981.
  4. Lewis, EJ, Hunsicker, LG, Bain, RP, Rohde, RD. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993 ; 329 :1456.
  5. Lewis EJ, Hunsicker LJ, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensinreceptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001; 345: 851.
  6. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001; 345: 861.
  7. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358:1547–1559
  8. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med. 2008;148(1):30-48.
  9. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359:2417–2428.
  10. Patel A, ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward M, Billot L, Harrap S, Poulter N, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee DE, Hamet P, Heller S, Liu LS, Mancia G, Mogensen CE, Pan CY, Rodgers A, Williams B. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370(9590):829-40.
  11. ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC Jr, Grimm RH Jr, Cutler JA, Simons-Morton DG, Basile JN, Corson MA, Probstfield JL, Katz L, Peterson KA, Friedewald WT, Buse JB, Bigger JT, Gerstein HC, Ismail-Beigi F. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362(17):1575-85
  12. Lazarus JM, Bourgoignie JJ, Buckalew,VM, et al. Achievement and safety of a low blood pressure goal in chronic renal disease. The Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Hypertension. 1997; 29: 641.

Voltar



Design: Conectando Pessoas - Criação de Sites e Marketing Digital