Visão Geral e Perfis das Insulinas e Análogos de Insulina

Capítulo 3

Dr. Ruy Lyra

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Uma breve história da insulina.

As primeiras preparações de insulina produzidas eram dolorosas  e de qualidade limitada. O “muco marrom espesso” que Banting injetou Leonard Thompson em 1922 não teve nenhum benefício perceptível clínicamente e as habilidades de Collip foram necessários para produzir o extrato que salvou a vida de Thompson . A cristalização da insulina desenvolvida por Abel em 1926 resultou numa maior pureza. A insulina de ação lenta era claramente necessária e Hagedorn a desenvolveu, através do acréscimo de uma proteína alcalina para tornar a insulina menos solúvel em um pH neutro.

Ainda, a protamina provou ser um excelente agente de retardamento, sendo então desenvolvida uma solução estável e neutra pela mistura de insulina solúvel com protamina em isofano. Essa insulina passou a ser conhecida como NPH (neutral protamine Hagedorn), também chamada de insulina isofana. Em seguida, químicos estabeleceram a adição de zinco a uma solução neutra de insulina, criando cristais de vários tamanhos que se dissolviam lentamente após a injeção. Estas passaram a ser chamadas de  insulinas de zinco ou lentas, possibilitando a utilização de uma aplicação ao dia. O uso de grandes cristais isolados produziu a insulina ultralenta, a primeira insulina de longa ação. Anos depois foram desenvolvidas as insulinas geneticamente modificadas e posteriomente, com o avanço da ciência, foi possível a criação dos chamados análogos de insulina.

Insulinas humanas e análogos de insulina

A abordagem da terapêutica com uso da insulina é muito variável e a estratégia deve ser adaptada a cada paciente, dependendo do controle glicêmico, estilo de vida do paciente, preferência do paciente e possibilidade de aderência. Para isso, existem insulinas que, por suas diferentes características farmacocinéticas e farmacodinâmicas, devem ou não ser prescritas para um determinado paciente. Anteriormente, a insulina derivava de fontes porcinas e bovinas, até que desenvolveu-se a insulina recombinante humana e em seguida os análogos de insulina.

A secreção fisiológica de insulina consiste em 2 componentes: a liberação de insulina basal constante, para manter os níveis de glicose basal no período interprandial e a insulina secretada em resposta aos alimentos, com finalidade de controlar a glicemia pós-prandial. A insulinoterapia tenta reproduzir a secreção fisiológica das células β pancreáticas tanto quanto possível, mas os produtos disponíveis de insulina humana administrada por via subcutânea não correspondem muito bem este perfil. As insulinas solúveis humanas agregam em hexâmeros no local da injecção e são absorvidos muito lentamente para lidar com picos de glicose pós-prandial, enquanto as insulinas humanas de ação intermediária apresentam picos imprevisíveis. Uma insulina de ação rapida ideal teria um rápido início de ação e pico de concentração com uma curta duração.

Um insulina de ação longa ideal, por outro lado, deveria simular a insulina basal e contínua, sem picos e ação prolongada. Análogos de insulina são insulinas sintéticas com pequenas mudanças na seqüência de aminoácidos feitas para atingir melhores características farmacocinéticas. Ambos os análogos com essas características, de ação rápida e longa, vem sendo utilizados. Análogos da insulina pré-misturada composta por uma mistura de um análogo de insulina de ação rápida e de ação mais lenta, também são disponibilizados. Essas visam fornecer os efeitos da insulina basal e prandial em uma única injeção. Embora disponíveis em frascos, os análogos da insulina também estão disponíveis em dispositivos caneta para proporcionar uso mais simples e discreto para os pacientes, bem como diminuir erros de dosagem.

A mudança da insulina NPH humana para análogos de insulina traz algumas peculiaridades no controle e nos eventos adversos. Por exemplo, com os análogos, estudos têm evidenciado um redução significativa nos eventos hipoglicemicos. Essas e outras características serão discutidas a seguir.

Insulinas humanas

O tratamento dos portadores de diabetes tipo 1 e tipo 2 contam com estratégias terapêuticas e o uso da insulina humana é uma de suas possíveis formas. A insulinoterapia pode ser estabelecida com insulinas de durações longa, intermediária e curta. As insulinas de ação intermediária e prolongada visam simular a demanda basal e controle da glicemia interprandial, enquanto aquelas de ação rápida ou ultrarrápida visam o controle da glicemia pósprandial.

A insulina ultralenta é produzida pela combinação de zinco com insulina regular (humana). O início de ação é de cerca de 6 a 10 horas, com pico de 8 a 15 horas e duração de 18 a 24 horas. Sua absorção, início e duração de ação são altamente variáveis e, portanto, não é uma escolha ideal de insulina.

A insulina NPH  (neutral protamine Hagedorn) é uma insulina de ação intermédia, resultante da adição de protamina à insulina regular. Seu início de ação é estimado em 2 a 4 horas, com um pico de 4 a 10 horas, e pode durar 10 a 18 horas. Ele tem até 80% de variabilidade, com absorção imprevisível. A insulina lenta, feita através da adição de zinco à insulina regular, tem um perfil semelhante.

A insulina regular cristalina (humana) é de ação rápida, tendo um início de ação com 30 a 60 minutos, um pico com 2 a 3 horas e duração de 5 a 8 horas após a injeção. Assim, a insulina regular deve ser administrada cerca de 30 minutos antes refeições.

Existe ainda várias preparações pré-misturadas com insulina humana, contendo um percentual fixo de 2 diferentes tipos de insulina: 70%% NPH/30 regular, NPH/50% 50% regular, dentre outras. Todas as insulinas no Brasil têm a concetração  U-100, definida como 100 unidades de insulina por 1 mL. As características de todas as insulinas disponíveis podem ser vistas na Tabela 1.

Análogos de insulina de ação prolongada

O perfil de ação longa e relativamente plana tem sido conseguido com pequenas modificações da sequência de aminoácidos da molécula de insulina. A insulina glargina foi desenvolvida através da substituição da asparagina na posição A21 por glicina e 2 argininas foram adicionadas ao terminal C da cadeia B. Esta alteração resultou em baixa solubilidade em água em pH neutro. Esse análogo de insulina é disponibilizado em uma solução ácida, que é neutralizado no local da injeção, levando à formação de microprecipitados, a partir do qual é liberado lentamente na circulação.

A insulina detemir, outro análogo de ação prolongada, difere da insulina humana pela omissão da treonina da posição B30, e uma cadeia de ácidos graxos C14 (ácido mirístico), foi anexada à lisina na posição B29. A detemir é formulada como uma solução neutra que permanece solúvel mediante a injecção no tecido subcutâneo. A auto-associação aumentada e a reduzida absorção sistêmica das moléculas da detemir no local da injeção prolongam o seu efeito. A ligação reversível de detemir à moléculas de albumina no local da injeção também contribui para a sua ação prolongada, enquanto a ligação à albumina na circulação pode amenizar as mudanças na taxa de absorção e potencialmente limitar a varaibilidade farmacodinâmica.

A insulina NPH tem um pico distinto e variável, o que aumenta o risco de hipoglicemia, especialmente à noite. Além disso, os pacientes devem injetar insulina NPH duas vezes ao dia para assegurar os níveis de insulina suficientes ao longo de um período de 24 horas. Diferentemente, análogos de insulina de ação prolongada, oferecem níveis de insulina, que são mais suaves e dão cobertura para até 24 horas com uma única injeção.

Os dados farmacocinéticos das diferentes insulinas, análogos ou não, não podem ser diretamente comparados, uma vez que existem diversos mecanismos de protração que influenciam a concentração plasmática de insulina "livre". Nesse sentido, os dados de farmacodinâmica, tais como tais como capacidade de redução da glicose, início de ação, pico de ação e duração da ação das diferentes insulinas, são geralmente considerados mais relevantes, podendo ser determinados diretamente.

Os análogos de insulina de ação prolongada podem ser utilizados em portadores de diabetes tipo 2 em combinação com antidiabéticos orais ou em tratamento com insulina no esquema basal-bolus. Glargina é indicada para administração única diária e Detemir pode ser administrado uma ou duas vezes ao dia.

Análogos de insulina de ação ultrarrápida

As principais vantagens dos análogos de ação ultrarrápida são o rápido início de ação, pico precoce e curta duração de ação, que simulam o aumento pós-prandial de secreção de insulina pelas células β pancreáticas em normoglicemicos, de forma mais próxima com a fisiologia insulínica, quando comparada com a insulina regular humana.

Três análogos de insulina de ação rápida estão disponíveis atualmente: a insulina asparte, a insulina lispro e a insulina glulisina. Para cada análogo de insulina de ação ultrarrápida, pelo menos1 aminoácido foi substituído. Essas alterações reduzem a tendência normal das moléculas de insulina para se auto montarem em hexâmeros uma vez injetadas, facilitando assim a rápida absorção para a circulação sistêmica, resultando em um rápido início de efeito hipoglicemiante e relativamente curta duração de ação.

As insulinas de ação ultrarrápida são absorvidas mais rapidamente do que a insulina regular humana, atingindo concentrações séricas de forma mais precoce e com maior pico, que permite um melhor controle das excursões glicêmicas pós prandiais (GPP).

A insulina regular humana deve ser aplicada pelo menos 30 minutos antes das refeições, que muitas vezes é inconveniente para os pacientes e frequentemente não é feito. Por outro lado, os análogos de insulina de ação ultarápida podem ser administrados imediatamente antes ou durante as refeições. Este é um benefício prático para os pacientes e pode ser particularmente vantajoso para as crianças, cujos padrões alimentares podem ser imprevisíveis.

Análogos de insulina em pré mistura

Análogos da insulina em pré-mistura fornecem tanto insulina de ação ultrarápida como de ação intermediária em uma única injeção, limitando assim o número de injeções diárias necessárias, com isso fornecendo cobertura da glicemia basal e pós-prandial. Estas preparações são usados principalmente por pacientes com diabetes tipo 2, embora também possam ser utilizadas em certos pacientes com diabetes tipo 1. Ainda, as formulações de análogos em pré-mistura têm uma proporção fixa dos dois tipos de insulina, o que torna impossível para ajustar apenas um dos componentes.

Insulina asparte bifásica 70/30 é composta de 70% de suspensão de asparte protaminada e 30% de asparte solúvel de ação rápida. O componente solúvel (asparte) é absorvido mais rapidamente, e controla melhor a GPP que a insulina regular humana. Os restantes 70%, na forma cristalina como asparte protaminado, tem um perfil de absorção prolongado e fornece cobertura basal.

Lispro 75/25 é composta por 75% de suspensão de insulina lispro protaminanada de ação intermediária e 25% lispro de ação rápida.

Na lispro 50/50 lispro, os 2 componentes estão presentes, com 50% de suspensão de lispro protaminada e 50% de lispro. A Lispro 50/50 pode ser usada para pacientes que utilizam refeições com grandes quantidades de carboidratos, de modo que a maior proporção do análogo de ação rápida proporciona melhor cobertura pós-prandial.

As principais vantagens dos análogos da insulina em pré-mistura em relação à insulina humana pré-misturada são um início de ação mais rápido, um pico de concentração maior e mais precoce, com conseqüente melhor controle da GPP e mais conveniente utilização na hora das refeições.  Os análogos de insulina em pré-mistura podem ser utilizados 1, 2 ou 3 vezes por dia, de acordo com as necessidades individuais do paciente. Em contraste, as insulinas pré-misturadas humanas não devem ser administradas mais de duas vezes por dia, em decorrência de seus picos de ação sobrepostos.

Nos estágios iniciais da terapêutica com insulina no diabetes tipo 2, uma injeção de um análogo da insulina pré-misturada, dada geralmente antes do jantar, alcança as metas de controle glicêmico em mais de 40% dos pacientes, tornando-se um método simples de iniciar a insulinoterapia. Os análogos da insulina pré-misturada devem ser injetados perto horários das refeições e não devem ser injetados na hora de dormir, uma vez que o componente de ação rápida pode causar hipoglicemia noturna.

Fonte: Hahr AJ and Molitch M, 2010 (referência 3)
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Referências Bibliográficas – Leitura Recomendada

1. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the management of diabetes mellitus. Endocr Pract 13(Suppl 1):10, 2007.
2. Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, et al. Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-twice-, or thrice-daily dosing with biphasic insulin asparte 70/30 (the 1-2-3 Study). Diabetes Obes Metab 8:58-66, 2006.
3. Hahr AJ and Molitch M. Optimizing insulin therapy in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus: optimal dosing and timing in the outpatient setting. Dis Mon 56(3); 148-162, 2010.
4. Havelund S, Plum A, Ribel U, et al. The mechanism of protraction of insulin detemir, a long-acting, acylated analog of human insulin. Pharm Res 21:1498-1504, 2004.
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6. Rolla A. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Advantages of Insulin Analogues and Premixed Insulin Analogues Over Human Insulins: Impact on Efficacy and Safety. The American Journal of Medicine  121, S9 –S19, 2008.
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