Depressão e Diabetes

Importância Clínica

O diabetes mellitus (DM) é uma doença crônica associada a elevado estresse emocional devido às inúmeras implicações de seu manejo, que envolvem medicações de uso contínuo e mudanças de hábitos de vida como dieta e atividade física. A prevalência da depressão é maior em pacientes portadores de diabetes (9-14%), quando comparados com a população geral (4-6%). Em indivíduos portadores de diabetes mal controlada a depressão é ainda mais freqüente e associada a menor aderência ao tratamento medicamentoso e dietético. A depressão é um fator contribuinte para a dificuldade de controle metabólico, baixa qualidade de vida e aumento da morbidade e mortalidade.

Hassan e col. estudaram uma população americana multirracial de 222 crianças e adolescentes (8-17 anos) portadores de DM-1 e observaram a presença de depressão em 3% dos pacientes com bom controle glicêmico, contrastando com 9.5% dos pacientes mal controlados. A baixa condição sócio-econômica foi também associada a um pior controle glicêmico (p< 0.002). Os adolescentes demonstraram maior propensão à depressão.

A depressão também pode ser considerada como um fator de risco para o desenvolvimento de diabetes tipo 2 (DM-2). Um estudo americano, com 15.972 adultos (45-64 anos) acompanhados por 6 anos, demonstrou a associação de sintomas depressivos na primeira avaliação com um aumento do risco de desenvolver diabetes em 63%. Esta associação persistia mesmo após ajustes para hábitos de vida (tabagismo, atividade física, ingesta calórica) e co-variantes metabólicas (insulina de jejum, glicemia, lipídios, pressão arterial e obesidade).

Um dos mecanismos pelo qual a depressão poderia induzir o aparecimento do diabetes é através do aumento dos hormônios contra-reguladores (cortisol e catecolaminas) secundário à estimulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e do sistema nervoso simpático.

A depressão como outras formas de psicopatologia são subestimadas na população com mais de 60 anos, devido ao fato destes indivíduos minimizarem as queixas de tristeza, anedonia e outros sintomas depressivos. No caso de crianças e adolescentes a irritabilidade pode ser um sintoma ligado a depressão.

A avaliação clínica sistemática de rastreamento para detectar a presença de depressão no paciente portador de diabetes, deve ser uma rotina em todas as faixas etárias.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico e manejo terapêutico da depressão tem uma impacto direto na melhoria da qualidade de vida e diminuição das complicações do diabetes. Os pacientes portadores de diabetes associado a depressão maior não diagnosticada apresentam maior utilização dos serviços de saúde e maiores índices de complicações.

Pacientes deprimidos em geral não se queixam espontaneamente de alterações do humor ou depressão nas avaliações clínicas de rotina. A depressão freqüentemente se manifesta através de sintomas somáticos diversos, como tontura, cefaléia, lombalgia, fraqueza, fadiga, distúrbios do sono, náusea, constipação e disfunção cognitiva (déficits na atenção e memória).

O perfil do sono, como duração, presença de despertares noturnos, ronco ou apneia, devem sem ser avaliados com intuito de rastreamento da presença da Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono (SAOS),  que é bastante frequente nos indivíduos portadores de diabetes.

Depressão Maior

Conforme critérios da Associação Americana de Psiquiatria (vide tabela 1), o diagnóstico de depressão maior deve ser feito pela presença de ao menos cinco dos nove sintomas a seguir, na maior parte do dia, com evolução de 2 ou mais semanas e associados à alteração funcional e/ou ocupacional: 1) humor deprimido, 2) diminuição do interesse em atividades prazerosas, 3) perda ou ganho de peso significativo, 4) insônia ou hipersônia, 5) agitação ou retardo psicomotor, 6) fadiga ou perda de energia, 7) sentimento de inutilidade ou culpabilidade excessiva, 8) dificuldade de concentração, indecisão, 9) pensamento recorrente de morte (10).

A depressão maior é caracterizada por episódios depressivos recorrentes, podendo ocorrer em todas as faixas etárias, sendo 2 a 3 x mais freqüente nos parentes de primeiro grau de indivíduos deprimidos do que na população geral. Os fatores de risco para as recaídas são: história de vários episódios depressivos prévios, falta de aderência ou descontinuidade ao tratamento medicamentoso, estresse emocional no ambiente de convívio e doença associada. Após o primeiro episódio de depressão, o risco de recaída é de 50%, chegando a 80% após 3 episódios.

Transtorno Bipola

O transtorno bipolar deve ser diferenciado da depressão maior, pois apresenta particularidades significativas na abordagem terapêutica, pois apresentam grande risco de virada polar: desencadeamento de um episódio maníaco pelo uso de antidepressivo em monoterapia.

Os dois subtipos mais importantes do transtorno bipolar são os tipos I e II. O transtorno bipolar tipo I é caracterizado pela história de um ou mais episódios de mania (Tabela 2) com ou sem a presença de depressão. O transtorno bipolar tipo II é definido pela história de um ou mais episódios de hipomania (Tabela 3) associado a critérios para depressão maior.

A diferença entre mania e hipomania (tabela 3) é a associação da mania com disfunção social e/ou ocupacional significativa, presença de sintomas psicóticos e também a necessidade de internamento hospitalar para controle dos sintomas.

Apesar da prevalência do transtorno bipolar estar em torno de 1%, quando consideradas as formas mais leves deste transtorno (o chamado espectro bipolar), estudos indicam uma prevalência de até 6% da população geral. Frequentemente os pacientes com transtorno bipolar tipo II mais graves são diagnosticados e tratados como esquizofrênicos, devido aos episódios psicóticos; em outras, nas formas mais leves do transtorno, como deprimidos, devido ao não reconhecimento de alguns sintomas, como irritabilidade, impulsividade e hiperatividade.

O início da doença geralmente se manifesta no fim da adolescência e início da idade adulta. A recorrência da mania após o primeiro episódio é maior que 90% e está associada a elevado risco de abuso de drogas e álcool (60%), além de suicídio (19%) ao longo da vida.

Devido ao alto risco de recorrência e elevada morbidade associada ao transtorno bipolar, a manutenção do tratamento deve ser recomendada após o primeiro episódio maníaco com o objetivo de prevenção das recaídas e otimização funcional.

TRATAMENTO

Considerações Gerais

No tratamento da depressão maior e transtorno bipolar o efeito coadjuvante da psicoterapia, em especial a Terapia Cognitivo Comportamental(TCC), tem recebido grande destaque pela sua significativa eficácia terapêutica.

Indivíduos portadores de diabetes e doença cardiovascular devem ser avaliados com uma atenção especial, pois apresentam alta prevalência de depressão além de particularidades na escolha do antidepressivo.

A Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono (SAOS) pode apresentar-se com sintomas semelhantes aos observados na depressão, como sonolência diurna, perda da energia, dificuldade de concentração e déficit de memória. Na população de portadores de diabetes tipo 2, existe uma alta prevalência de SAOS, com maior risco para indivíduos obesos e idosos, estando relacionada com pior controle glicêmico e complicações cardiovasculares.

A otimização da qualidade e duração do sono, através de medicações antidepressivas com efeito sedativo e uso do Cpap na presença de apneia obstrutiva do sono, deve ser considerada como coadjuvante no tratamento do controle glicêmico.

Os benzodiazepínicos de uma forma geral devem ser usados apenas em situações específicas e por curto período de tempo como é o caso do alprazolam nas crises de pânico.

Efeito Placebo

Várias publicações científicas e da mídia tem questionado a eficácia terapêutica dos antidepressivos. Uma recente revisão do FDA (Food & Drug Administration) mostrou que metade dos estudos clínicos com antidepressivos no tratamento da depressão maior foram negativos. Por outro lado tem sido observado um crescente aumento na magnitude da resposta clínica do placebo nos estudos de depressão maior.

A fim de definir quais os fatores relacionados com a diferença nos índices de eficácia do placebo em vários estudos clínicos com antidepressivos na depressão maior, Posternak e Zimmerman realizaram uma meta-análise, onde foram selecionados 41 estudos duplos-cegos e placebos-controlados, publicados no período de 1992 a 2001. Os autores concluem que o maior números de consultas no início do tratamento tem efeito adicional à eficácia clínica tanto dos antidepressivo como dos placebo.

Depressão Maior

O tempo de tratamento medicamentoso após o primeiro episódio de depressão maior deve ser definido conforme a gravidade e o grau da resposta clínica dos sintomas depressivos, sendo em média de 12 meses. A dose recomendada para a manutenção deste tratamento deve ser a mesma usada na obtenção da remissão dos sintomas. Em pacientes com 3 ou mais episódios de depressão maior ao longo da vida, o tratamento de longo termo deve ser considerado, podendo variar de 5 anos até indefinidamente nos casos mais graves.

O efeito terapêutico pleno dos antidepressivos pode levar até 4 semanas, porém na presença de efeitos colaterais intoleráveis no início do tratamento, a descontinuação deve ser feita de forma rápida e substituído por outra droga baseada nos sintomas clínicos.

A descontinuidade dos antidepressivos, deverá ser feita de forma lenta e progressiva por período mínimo 2 semanas, sendo que no caso dos antidepressivos com efeito sedativo, este prazo deve ser estendido.

O risco aumentado dos antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRS induzirem suicídio em crianças não está bem estabelecido, sendo recomendável o tratamento de crianças e adolescentes com acompanhamentos freqüentes e sempre que possível associados à psicoterapia.

Os antidepressivos tricíclicos apesar de sua inquestionável eficácia associada ao baixo custo, induzem efeitos colaterais indesejáveis como a hipotensão postural, aumento do apetite com ganho de peso, distúrbio da condução cardíaca e alterações cognitivas (atenção e memória). Estes efeitos colaterais são mais freqüentes nos indivíduos com mais de 60 anos.

A trazodona é um antidepressivo atípico com ação inibitória da recaptação de serotonina e anti-histamínica. Seu efeito sedativo é semelhante aos tricíclicos, com a vantagem de não provocar disfunção sexual, apresentar menor risco de hipotensão postural e não estar associada a ganho de peso. Devido ao seu efeito sedativo deverá ser administrada em dose única diária ao deitar, inicialmente 25 mg, seguido de aumento progressivo até cerca de 100 mg/dia. Doses de até 400 mg/dia podem ser usadas em casos de insônia refrataria associado à depressão. Apesar de raro mais de 200 casos de priapismo foram relatados na literatura em pacientes com uso de trazodona, sendo o risco em torno de 1 para 6.000 pacientes.

A mirtazapina tem ação noradrenérgica e serotonérgica, com bom efeito sedativo e ansiolítico. Os efeitos colaterais mais comuns são a sonolência, aumento de apetite e ganho de peso. É uma medicação segura para uso em pacientes cardiopatas e não esta relacionada com disfunção sexual. A dose de manutenção da mirtazapina varia de 15 mg à 45 mg em tomada em dose única ao deitar, sendo que a maior dosagem, paradoxalmente esta ligada a menor efeito sedativo.

A mianserina apresenta um perfil de efeito clínico semelhante ao da mirtazapina quanto à sedação e ganho de peso, sendo seguro para uso na presença de cardiopatia. Deve ser feita sempre em dose única, ao deitar de 15 mg, seguido de ajuste até 60 mg. Neste caso quanto maior a dose maior o efeito sedativo.

Devido ao efeito no aumento do apetite e ganho de peso, o uso da mirtazapina e mianserina em pacientes portadores de diabetes e depressão deverá ser feita com rigorosa monitorização do peso e circunferência abdominal. A fim de minimizar o ganho de peso associado ao uso destes antidepressivos, a Bupropiona pode ser associada, naqueles pacientes que obtiveram bom controle dos sintomas depressivos, mas apresentam ganho de peso e sonolência diurna.

Os Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS): fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram e escitalopram são drogas com boa eficácia clínica e melhor tolerabilidade cardiovascular quando comparadas aos tricíclicos.

A fluoxetina apresenta um maior potencial para interação medicamentosa, devido a sua vida média de até 6 dias, apresentando maior potencial para interações medicamentosas. A relevância clínica deste dado não esta completamente estabelecida. A fluoxetina deve ser feita em dose matinal sendo que sua dose terapêutica encontra-se entre 20 mg/dia e 60 mg/dia.

A sertralina é uma droga eficaz e bem tolerada no tratamento da depressão e ansiedade em pacientes diabéticos. Deverá ser usada em dose única matinal inicialmente de 25 mg, seguido de aumento progressivo até a dose de manutenção que varia de 50 mg/dia a 150 mg/dia. Sua vida média é 30 horas e apresenta menor interação medicamentosa quando comparada a fluoxetina.

O citalopram e mais recentemente o escitalopram apresentam eficácia clínica comparada aos demais ISRS, porém com melhor tolerabilidade na população acima de 60 anos. O escitalopram na dose de 20 mg/dia teve eficácia semelhante a 225 mg/dia de venlafaxina no tratamento de depressão maior, com menor índice de efeitos colaterais.

A fluvoxamina apresenta eficácia e segurança no tratamento da depressão de crianças e adultos, em especial na presença de sintomas de ansiedade e sintomas obsessivos-compulsivos. Deve ser iniciada com 100 mg/dia, com dose de manutenção de 200-300mg/dia em duas tomadas.

Num estudo prospectivo multicêntrico com pacientes ambulatoriais (192 mulheres e 152 homens, idade 39,6 mais ou menos 11,4 anos) tratados com ISRS (fluvoxamine, fluoxetina, , sertralina e paroxetina) foi observado que entre elas a paroxetina estava associada à maior freqüência a retardo do orgasmo ou ejaculação e disfunção erétil, quando comparada com as outras drogas da mesma classe (p menor 0,05). Neste estudo apenas 14% dos pacientes reportaram queixas espontâneas, sendo 58% dos pacientes referiram apenas quando questionados pelo entrevistador. Este dado ilustra a necessidade da abordagem da sexualidade na consulta médica de rotina antes e durante o tratamento com antidepressivos.

A bupropiona é uma droga primariamente dopaminérgica, porém também apresenta efeito noradrenérgico. Além de boa eficácia como antidepressivo, pode induzir à diminuição e até interrupção do tabagismo, com pouco efeito negativo na esfera sexual. Pode ser usada em pacientes portadores de cardiopatia e apresenta menor risco de virada polar. Os efeitos colaterais da bupropiona são: cefaléia, boca seca, insônia e obstipação. Deve ser iniciada na dose de 150mg pela manhã, aumentando na seqüência para 150 mg pela manhã e após o almoço, pois apresenta um efeito estimulante o que pode levar a insônia com seu uso noturno.

Pacientes com boa resposta clínica da depressão ao uso dos ISRS, porém com queixa de disfunção sexual secundária, apresentam melhora com a associação da bupropiona. No caso de persistência dos sintomas de disfunção erétil após o uso das alternativas referidas, recomenda-se a suspensão do ISRS e troca por uma droga antidepressiva de outra classe terapêutica.

O uso de medicações específicas para disfunção erétil como o sildenafil, tadalafil e vardenafil pode ser útil no tratamento destes pacientes .

A venlafaxina, a desvenlafaxina e a duloxetina são antidepressivos com dupla ação, pois são inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN). Elas também apresentam eficácia no controle de sintomas dolorosos como cefaléia crônica e lombalgia.

A venlafaxina com liberação controlada apresenta melhor perfil de tolerabilidade, e deve ser iniciada em tomada única na dose de 37,5 mg/dia a 75 mg/dia, após o café da manhã ou almoço, com ajustes posológicos até a dose de 225 mg/dia. Os efeitos colaterais mais freqüentes são: náusea e vômitos.

Num recente estudo a duloxetina mostrou-se eficaz no tratamento da depressão em idosos com mais de 65 anos portadores de depressão maior, tendo também apresentado efeito terapêutico no controle de lombalgia, além de efeito positivo na cognição. A duloxetina deve ser iniciada na dose de 30 mg após o café da manhã ou almoço a fim de atenuar os efeitos colaterais de náusea e sonolência, comumente observadas no início do tratamento. A dose de manutenção é de 60 mg/dia, podendo chegar até 120mg/dia em casos selecionados.

Na depressão maior a associação do carbonato de lítio a um antidepressivo induz à melhora clínica de 56-96% dos pacientes refratários.

Apesar do alerta de que os antidepressivos poderiam induzir o suicídio na população pediátrica, o uso destas medicações para o tratamento da depressão pode ser feito com segurança. É recomendado uma boa interação entre o médico, o paciente e a família durante o tratamento farmacológico, e sempre que possível associar a psicoterapia.

Transtorno Bipolar

Cerca de 15% a 30% dos pacientes tratados para depressão maior na verdade apresentam o diagnóstico de desordem bipolar I ou II. Indivíduos portadores de desordem bipolar apresentam com freqüência comorbidades como adição a drogas, ansiedade, TDAH (Transtorno de Déficit de Atenção com Hiperatividade) e enxaqueca.

Devido ao fato da depressão bipolar poder levar a um comprometimento funcional significativo a psicoterapia associada à intervenções de reabilitação podem ser de grande auxílio.

Os indivíduos com quadro depressivo e portadores de transtorno bipolar, em especial do tipo I, devem ser tratados inicialmente com estabilizadores do humor (carbobonato de lítio, anticonvulsivantes ou antipsicóticos) antes do início dos antidepressivos, a fim de prevenir a virada polar.

O carbonato de lítio tem sido estudado há mais de 50 anos e ainda é a referência no tratamento da mania aguda, com eficácia comparada ao divalproato de sódio, carbamazepina, risperidona, olanzapina e outros antipsicóticos típicos.

Pacientes portadores de transtorno bipolar com hipomania ou sintomas maníacos clássicos e poucos episódios de alteração do humor ao longo da vida respondem melhor ao carbonato de lítio. Por outro lado pacientes com sintomas depressivos proeminentes durante os episódios maníacos (episódio misto) e pacientes com ciclagem rápida (oscilação do humor freqüente) respondem melhor ao divalproato.

Na fase aguda da mania a dose do carbonato de lítio deverá ser administrada a fim de obtenção de nível sérico entre 1.0 -1.4 mmol/L, após o controle dos sintomas agudos o nível desejado deverá ser de 0,8 - 1 mmol/L, visando minimizar os efeitos colaterais, que são: náusea, vômito, tremor, sonolência, ganho de peso e lentidão do raciocínio. Devido ao risco de indução de hipotireoidismo com o uso de carbonato de litio, exames da função tireoidiana devem ser realizados periodicamente.

A lamotrigina é um antiepiléptico com efeito na estabilização do humor. Deve ser iniciada na dose de 25 mg/dia, aumentando 25 mg a cada 14 dias até a dose de 100 mg/dia a 200 mg/dia em 2 tomadas. Os efeitos colaterais da lamotrigina são: cefaléia, náusea, boca seca e farmacodermia.

A lamotrigina e o carbonato de litio são recomendados como tratamento de primeira linha na fase aguda como também na prevenção de recorrência de depressão em indivíduos com transtorno bipolar.

Os antipsicóticos: quetiapina, olanzapina e clozapina são eficazes no tratamento do transtorno bipolar, porém eles estão associados a ganho de peso e síndrome metabólica (18). Desta forma o uso destas drogas requer monitorização de peso e circunferência abdominal.

Nos indivíduos portadores de diabetes, o tratamento com drogas antidepressivas deve ser feito em associação a uma monitorização criteriosa do peso e da circunferência abdominal. Isto se faz ainda mais necessário com o uso de antipsicóticos atípicos como a clozapina, olanzapina, quetiapina e a risperidona. O aripripazol e ziprasidona não estão relacionados com ganho de peso ou risco de diabetes, porém seu uso cronicamente esta associado com parkisnonismo por droga, em especial na população idosa.

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Referências Bibliográficas:

Artigos Publicados:

1. Lustman PJ, Clouse RE. Depression in diabetic patients: the relationship between mood and glycemic control. J Diabetes Complications.19:113-22, 2005.
2. Hassan K, Loar R, Anderson BJ, Heptulla RA. The Role Of Socioeconomic Status , Depression, Quality Of Life, and Glicemic Control In Type 1 Diabetes Mellitus. The Journal of Pediatrics. 526-531, 2006.
3. Golden SH, Williams JE, Ford DE, Yeh HC et al. Depressive Symptoms and the Risk of Type 2 Diabetes. The Atherosclerosis Risk in Communities study. Diabetes Care 27:429-435, 2004.
4. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, fourth edition (DSM-IV). Washington, DC: American Psychiatric Press, 1994.
5. Simon GE, Katon WJ, MD; Lin EHLin, Rutter C, Manning WG, Korff MV, Ciechanowski P, Ludman EJ, Young BA,.  Cost-effectiveness of Systematic Depression Treatment Among People With Diabetes Mellitus.  Arch Gen Psychiatry. 64:65-72, 2007.
6. Posternak MA, Zimmerman M. Therapeutic effect of follow-up assessments on antidepressant and placebo response rates in antidepressant efficacy trials: meta-analysis. Br J Psychiatry. Apr;190:287-92, 2007.
7. Balon R. SSRI-Associated Sexual Dysfunction. Am J Psychiatry 163:9, September 2006.
8. Raskin J, Wiltse CG, SIegal A et al. Efficacy of Duloxetine on Cognition, Depression, and Pain in Elderly Patients With Major Depressive Disorder: An 8-week, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Am J Psychiatry 164:900-909, 2007.
9. Pfeffer CR. Editorial. The FDA Pediatric Advisories and Changes in Diagnosis and Treatment of Pediatric Depression. Am J Psychiatry 164:6, 843-846. June 2007.
10. Renee S. Aronsohn1, Harry Whitmore1, Eve Van Cauter and Esra Tasali. Impact of Untreated Obstructive Sleep Apnea on Glucose Control in Type 2 Diabetes. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 181. pp. 507-513. 2010.

Livros de Texto:
Essentials of Clinical Psychopharmacology. Chapter 8. Schatzberg AF, Nemeroff CB (Eds) 2nd Ed. American Psychiatry Publishing, Inc. USA. 2006.