Capítulo 8

Dr. Alberto Ramos

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INTRODUÇÃO

A pele é o órgão que envolve o corpo determinando seu limite com o meio externo. É considerado o órgão mais extenso, correspondendo a 16% do peso corporal. Têm diversas funções, como regulação térmica, defesa orgânica, controle do fluxo sanguíneo, proteção contra agentes do meio ambiente e funções sensoriais. O diabetes induz várias formas de alterações dermatológicas, a maioria causada por danos à homeostase cutânea, ocasionados tanto pelas anormalidades metabólicas quanto pelas complicações vasculares e neuropáticas.

A hiperglicemia induz anormalidades celulares por várias vias metabólicas: glicação não-enzimática das proteínas, ativação da aldose redutase, ativação do diacilglicerol fosfatil quinase C (1). Produtos finais da glicosilação ocasionam alterações na elasticidade e espessura da pele, que facilitam os ferimentos e dificultam a cicatrização. A insulina é fator de crescimento essencial para induzir a proliferação dos queratinócitos, e seu déficit pode também estar ligado a alterações na cicatrização (2). O Fator de Crescimento Neural (FCN) também está envolvido na proliferação dos queratinócitos. Nas células basais da epiderme de pessoas com diabetes foi encontrada depressão da expressão gênica do FCN (3).

A hidratação do tecido subcutâneo depende de um fator umidificante solúvel em água, dos lipídios intercelulares e dos lipídios nas glândulas sebáceas. A diminuição da hidratação em diabéticos é semelhante à encontrada em idosos e pode estar relacionada com a hiperglicemia e/ou com a inibição da transdução do sinal da insulina (figura 1).

Fig. 01 – Desidratação do subcutâneo
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Diferentes autores encontram diferentes prevalências para as várias dermatopatias encontradas no diabético. Obviamente, a pele, talvez de forma mais intensa que outros órgãos, retrata com mais veracidade os vários determinantes da doença, sejam eles sociais, étnicos, de gênero, etc. Nas figuras 2 e 3 vemos paciente que procurou nosso serviço com lesões nos pés e com higiene comprometida. Estudo realizado no Hospital Universitário de Ribeirão Preto em 403 pacientes com diabetes (tipos 1 e 2) fez 1198 diagnósticos de dermatopatias em 81% dos pacientes (média de 3,7 lesões/paciente). Houve relação entre a frequência de lesões de natureza infecciosa e o grau de controle (4). As alterações estão listadas na tabela 1.

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Fig. 02 – Lesões nos pés e higiene comprometida
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Fig. 03 – Lesão na perna com higiene comprometida
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As alterações cutâneas podem acometer cerca de 30% das pessoas com diabetes (5) e podem ser classificadas em três categorias (Tabela 2). Esta classificação será a utilizada neste capítulo.

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Doenças de pele relacionadas ao diabetes

Necrobiose Lipoídica (NL)

Lesão relativamente rara, em geral se inicia por uma pápula ligeiramente elevada de 1 a 3 mm de diâmetro, completamente contornada por bordas afiadas. Pode ter várias gradações de cor ou ser moderadamente eritematoso apesar de não desaparecer com a pressão. Mais tarde torna-se redonda ou oval, ou ainda apresenta-se como placas irregulares, porém de bordos bem definidos, de consistência firme e de superfície brilhante. Pode aparecer ulceração no centro. A superfície pode apresentar-se brilhante, pintalgada de manchas amareladas e atravessada por finos vasos (figura 4).

Fig. 04 - Necrobiose Lipoídica
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Há risco de infecções secundárias agravada pela piora das condições circulatórias, aparecendo lesões ulceradas de fundo raso, difíceis de ocultar.

Não existe tratamento específico para a NL, embora o controle glicêmico adequado diminua a possibilidade de infecções secundárias e melhore a situação vascular. Injeções intradérmicas de corticóides e remoção cirúrgica seguida de enxerto, já foram tentadas, com resultados conflitantes. Para as lesões ativas e/ou secundariamente infectadas, recomenda-se a higiene meticulosa e eventualmente o uso de antibióticos. A cronicidade e as ocasionais remissões espontâneas da NL criam dificuldades para avaliar a eficácia dos vários tratamentos propostos.

Dermopatia diabética

É a alteração cutânea mais comum no diabetes, ocorrendo em cerca de 40% dos pacientes com mais de 50 anos (6). Na série de Ribeirão Preto, com pacientes do tipo 1 (média de idade de 20 anos) e tipo 2 (média de idade de 58 anos) foram encontrados apenas 5 (1,2%) casos de dermopatia (4) , prevalência inferior a outros estudos que variam entre 7 e 70% (7). Quando presente manifesta-se com pequenas manchas arredondadas, atróficas, circunscritas, encontradas principalmente nas extremidades inferiores (figura 5). Tais manchas podem aparecer isoladas ou em grupos, em número variável, geralmente bilaterais, não-simétricas. Inicialmente pequenas e claras, tendem a coalescer e tornar-se mais escuras (Figuras 5, 6 e 7). Não doem nem tendem a ulcerar. A localização na região anterior das pernas sugere etiologia traumática.

Figura 5 – Dermatopatia diabética
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Fig. 06 - Dermatopatia diabética
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Figura 7 – Dermatopatia diabética
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O aspecto histológico é de edema na derme, espessamento dos vasos sangüíneos superficiais, extravasamento de eritrócitos e discreto infiltrado linfocitário (6). Os eritrócitos extravasados contêm depósito de hemosiderina, o que provavelmente é responsável pela pigmentação amarronzada.

Enquanto para uns não parece ter relação com a duração do diabetes, com complicações crônicas e com o grau de controle do diabetes(5), estudos mais recentes têm encontrado relação entre a sua presença e complicações, assim como com a duração do diagnóstico(7, 8). Outro estudo encontrou relação apenas entre a presença de dermopatia e nefropatia (9). Esse mesmo grupo de autores não encontrou diferença entre a dermopatia e o tipo de diabetes. São assintomáticas e não existe tratamento específico.

Bolha diabética

Alguns autores preferem o termo bulose idiopática ocorrendo em diabéticos, uma vez que essa complicação pode acometer não-diabéticos, principalmente idosos. Pouco comum, ocorre em aproximadamente 0,5% dos diabéticos (10). Não foram relatadas em crianças. São mais comuns em homens e guardam relação com o tempo de diabetes (10). Aparecem predominantemente na região dorsal de mãos, pés cotovelos e terço inferior das pernas (figura 8). As bolhas se desenvolvem espontânea e subitamente, e são geralmente assintomáticas. Quando aumenta a tensão no seu interior o paciente pode referir sensação de ardor, embora na periferia das lesões não exista eritema.

Fig. 08 – Bolha diabética
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As lesões regridem espontaneamente após duas a cinco semanas, geralmente sem deixar marcas, embora possam recorrer. O tratamento consiste em cuidados locais de assepsia.

Xantomas eruptivos

O xantoma é uma manifestação de deposição de lipídeos na pele e tendões. Histologicamente contém células gigantes e células espumosas, que são fagócitos repletos de lipídeos. Existem quatro tipos ou variedades de xantomas: planos, tuberosos, eruptivos e tendinosos. Essas lesões podem ocorrer em indivíduos normolipêmicos com desordens nos histiócitos (xantogranuloma juvenil, xantogranuloma disseminado), em pacientes com hiperlipoproteinemias primárias e secundárias. Em diabéticos, o aparecimento de xantomas sugere controle inadequado. Geralmente existe aumento do colesterol e principalmente de triglicérides (10). As lesões mais características são pápulas firmes, vermelho-brilhantes, geralmente com halo inflamatório, com cerca de 5 mm de diâmetro (figuras 9 e 10).

Fig. 09 – Xantoma eruptivo
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Fig. 10 – Xantoma eruptivo
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Os locais preferidos são cotovelos, joelhos, nádegas, ombros, tórax e face. O tratamento consiste no controle glicêmico e lipídico e eventualmente na retirada cirúrgica.

Acantose nigricans

É uma lesão caracterizada por hiperpigmentação, papilomatose e hiperceratose da pele, ocorrendo principalmente nas pregas cutâneas. É um marcador da resistência à insulina, estando presente tanto em diabéticos como em pessoas com risco aumentado para diabetes. Antigamente era condição rara e quase sempre associada à malignidade. Estudos mais recentes apontam para uma prevalência cada vez maior, principalmente em populações emergentes (11).

Microscopicamente, a acantose nigricans (AN) é caracterizada por aumento do número de melanócitos com hipertrofia papilar e hiperceratose (12). É possível que a ação excessiva da insulina e do insulin growth factor 1 nos queratinócitos seja o fator causal de hiperplasia e pigmentação da epiderme (13).

Recentemente foi proposto um escore para quantificar a acantose visando uma melhor caracterização do grau de acantose e de utilidade para avaliar o impacto causado pelo tratamento (Tabela 3)  (11).

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Apesar de a imensa maioria dos casos de acantose estar associada à resistência à insulina, é importante diferenciar a acantose associada à malignidade. Anamnese e exames físicos cuidadosos são importantes. Se o paciente desenvolveu AN de forma rápida, especialmente nas regiões palmar e plantar, sem história familiar de diabetes e sem biótipo sugestivo de resistência à insulina, a malignidade deve ser considerada (12). Adenocarcinomas são os tumores mais comuns, sendo que em 60% dos casos são gástricos, seguidos por colón, ovário, pâncreas, reto e útero (12). A dosagem da insulina com cálculo do HOMA é importante nos casos onde não existe certeza da resistência à insulina. Raramente é vista em pessoas com diabetes tipo 1 (figura 11)

Fig. 11 - Acantose nigricans
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O tratamento é etiológico. O incentivo às mudanças de estilo de vida visando diminuir a resistência à insulina é fundamental. Se não for suficiente, o uso de drogas como a metformina e as tiazolidinedionas costuma ser efetivo na maioria dos casos.

Líquen plano

Ocorre em 1,6% a 3,8% da população diabética, principalmente do tipo 1 (10). Doença de etiologia auto-imune, apresenta-se como lesão pruriginosa, com pápulas violáceas de topo liso, principalmente em cotovelos, punhos, terço inferior das pernas e região lombar (figura 12). As mucosas, incluindo boca em genitais, podem estar comprometidas em dois terços dos pacientes (10). Os achados histológicos incluem hiperceratose, engrossamento da camada granular, acantose e irregularidades dentárias. Os objetivos do tratamento são diminuir o prurido e acelerar a regressão das lesões. Para tanto podem ser usados anti-histamínicos e retinóides (por exemplo, a acitretina) sistêmicos e corticóides tópicos. Alguns autores sugerem evitar o uso de corticóides sistêmicos pela possibilidade maior de recidiva após suspensão (10).

Fig. 12 – Líquen plano
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Vitiligo

Doença auto-imune tem frequência aumentada em pessoas com diabetes tipo 1, chegando a 9% em um estudo (5). Nos 298 pacientes com diabetes tipo 1 atendidos em nosso serviço, não existe nenhum caso da doença. Os resultados do tratamento cubano que esteve em voga durante algum tempo não foram superiores aos da fototerapia convencional.

Psoríase

Existe controvérsia sobre essa associação. Parece ser maior a freqüência em homens abaixo dos 50 anos. Em um estudo com diabéticos tipo 1 foi encontrada prevalência de 6% (5), enquanto na população não-diabética a prevalência é de 1,4% (14). Nos pacientes tipo 1 atendidos em nosso serviço temos apenas 1 caso. Pacientes que apresentam a doença precocemente e têm história familiar positiva evoluem de forma mais grave do que os pacientes que iniciam tardiamente e não têm casos semelhantes na família (14).

Infecções

Além de mais freqüentes, as infecções progridem mais rapidamente em diabéticos. O motivo é a diminuição das defesas em pacientes cronicamente mal compensados.

Bacterianas

Além da relativa deficiência imunológica do diabético, a redução da circulação e o comprometimento neurológico tornam o diabético presa mais fácil de infecções bacterianas de gravidade e freqüência variáveis (figuras 13, 14, 15, 16). A incidência e a gravidade guardam relação com o grau de controle, a existência ou não de complicações e o cuidado de higiene. O paciente com alterações circulatórias ou neurológicas e cronicamente mal controlado deve ser encarado com imunodeficiente e tratado de forma mais agressiva, obviamente monitorizando cuidadosamente as possíveis complicações. Grande parte dos pacientes tem infecções multibacterianas tornando a associação de antibióticos bem mais comum que em pacientes não diabéticos.

Fig. 13 – Infecção bacteriana
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Fig. 14 – Infecção bacteriana
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Fig. 15 – Infecção bacteriana
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Fig. 16 – Infecção bacteriana
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Eventualmente a infecção se instala insidiosamente e o diagnóstico pode necessitar de sutileza por parte do médico. Por exemplo: atendemos no ambulatório do Hospital Universitário Alcides Carneiro, paciente portador de diabetes tipo 1 há 23 anos, com complicações neurológicas (principalmente sensitivas). Nos últimos anos apresenta bom controle, fazendo monitorização domiciliar. Queixava-se apenas de que suas glicemias, nas últimas 48 horas estavam sempre acima de 300 mg/dl. Sem nenhuma outra queixa. Confirmamos a glicemia alta e após cuidadoso exame, notamos leve edema na região plantar do pé E (figura 17 e 18). Foi encaminhado ao serviço de pé que, após confirmar diagnóstico, realizou a excisão do abscesso (figura 19) e introdução do antibiótico adequado, com cura da infecção e normalização da glicemia.

Fig. 17 - Edema na região plantar do pé
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Fig. 18 - Edema na região plantar do pé
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Fig. 19 - Excisão do abscesso
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Fúngicas

Raramente são graves. No entanto, servem de porta de entrada para microrganismos, com conseqüências potencialmente severas.

Dermatofitoses

Condições muito freqüentes em diabéticos, podendo atingir cerca de 82% deles (4). Nos estágios precoces aparece discreto prurido, eritema e maceração entre os dedos. Embora sejam mais comuns nos pés, outras regiões podem ser atingidas (figuras 20 e 21). São de extrema importância as medidas preventivas como a higiene local, evitando umidade. O tratamento costuma ser a aplicação local de antifúngicos. Em casos mais graves pode ser necessário o uso de antifúngicos e antibióticos sistêmicos. Facilitam o aparecimento e a evolução de infecções bacterianas.

Fig. 20 – Dermatofitose
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Fig. 21 – Dermatofitose
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Monilíase

Normalmente a Candida albicans não é habitante de pele e mucosas, sendo de baixa patogenicidade. Em pacientes diabéticos, no entanto, parece existir uma predisposição a esse microrganismo. As queixas incluem eritema, prurido, edema e escoriações. Freqüentemente se formam pequenas pústulas. Pode haver infecção secundária. O uso local de antifúngicos pode ser suficiente. Eventualmente se faz necessário o uso de medicação sistêmica.

Onicomicoses

A grande frequência, a dificuldade em tratar e o fato de que pode ser fator para o desenvolvimento de infecções secundárias graves, tornam a onicomicose um problema de saúde pública (figura 22). Enquanto na população não-diabética a sua prevalência varia entre 3% e 20% (Inglaterra e EUA, respectivamente), no Brasil um estudo encontrou prevalência de 19,34%, sendo mais comumente causada pelos dermatófitos em 64,7%, Cândida spp em 30,1% e outros em 5,2% (14). Em diabéticos essa associação pode estar presente em 34,9% (15). Tanto o tratamento local quanto o sistêmico têm pouca eficácia, e a maioria dos pacientes abandona o tratamento por conta dos custos ou pela demora dos resultados. Muitos pacientes têm que suspendê-lo devido aos efeitos colaterais, principalmente alterações na função hepática.

Fig. 22 – Onicomicose
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Reações cutâneas ao tratamento

Insulina

Lipodistrofia

Essa condição é tipicamente encontrada no diabético em uso de insulina. Pode assumir duas formas: lipohipertrofia, com excesso da gordura subcutânea, e lipoatrofia, em que a gordura subcutânea diminui ou desaparece.

No passado, a importância da lipodistrofia (LD) era bem maior que atualmente. Em estudo realizado em 1957 com 1.096 pacientes diabéticos, de todas as idades, com um ano ou mais de duração, 24% tinham atrofia em algum grau. Entre 343 pacientes dessa série, abaixo de 20 anos de idade, 44% tinham atrofia, enquanto com 20 anos ou mais a incidência era de 15%. Abaixo dos 20, a incidência era apenas discretamente maior nas mulheres, enquanto acima dos 20 era sete vezes maior (16).

A pele que cobre as lesões tem considerável diminuição de sensibilidade sendo por isto região preferida para aplicação da insulina com tendência a perpetuação das mesmas. A absorção prejudicada da insulina nestes locais contribui para o mau controle metabólico.

Várias hipóteses já foram levantadas para explicar sua etiologia. Entre outras: preservativos (tricresol) na insulina; presença de lipase na insulina exógena; processos inflamatórios; trauma mecânico da injeção e resquícios de álcool na agulha.

Na atrofia o tipo de gordura que desaparece é gordura neutra. O processo consiste quase que exclusivamente no desaparecimento da gordura com pouca ou nenhuma reação inflamatória. Tanto a atrofia como a hipertrofia podem ocorrer em diabéticos usando insulinas mais purificadas, humanas e modificadas, embora em menor incidência. O pH da insulina não parece interferir no aparecimento da lipodistrofia.

A atrofia foi relatada com outras injeções que não a insulina, como por exemplo, narcóticos. Nesse caso, porém, foi demonstrada reação inflamatória.

A freqüência da LD tem sido subestimada. Poucos estudos foram publicados nos últimos anos sobre a associação de LD e diabetes. No entanto, nosso grupo encontrou frequência de 78,8% em 104 pacientes com diabetes tipo 1. Todas apresentavam lipohipertrofia (figuras 23, 24, 25, 26). Nessa amostra foi observada relação significativa entre a LD e a raça branca, falta de rodízio das injeções, pacientes mais jovens e injeção feita pelo cuidador. Não foi encontrada relação entre a reutilização de seringas e agulhas e o aparecimento de LD (17). Outros estudos concordam com essa observação (18, 19). O tratamento geralmente é eficaz com a alternância dos locais de aplicação.

Fig. 23 – Lipohipertrofia
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Fig. 24 - Lipohipertrofia
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Fig. 25 - Lipohipertrofia
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Fig. 26 - Lipohipertrofia
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Posteriormente ao estudo acima citado tivemos 2 casos de lipoatrofia com insulina humana. Como a recomendação de alternar os locais de aplicação, seguimos tratamento proposto por Francisco Arduino (16) e usamos betametasona associada à insulina na mesma seringa, na dose de 0,075mg em cada aplicação de insulina, injetada diretamente no centro da lesão atrófica, com ótimos resultados (figuras 27 e 28) (20) e dois outros casos ainda não publicados (figuras 29, 30, 31 e 32).

Fig. 27 – Lipoatrofia
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Fig. 28 - Lipoatrofia
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Fig. 29 - Lipoatrofia
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Fig. 30 - Lipoatrofia
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Fig. 31 - Lipoatrofia
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Fig. 32 - Lipoatrofia
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No caso das insulinas modificadas, foram relatados casos de lipoatrofia com insulina glargina (21) e lispro (22).

Alergia

Em raros casos, a insulina pode desencadear reações alérgicas, principalmente sob a forma de urticária ou localmente como uma enduração ardente e com eritema. São mais comuns durante as primeiras semanas de administração de insulina. Muito freqüentemente uma reação local semelhante é produzida pela injeção intradérmica. Pode-se prescrever anti-histamínicos ou trocar por uma insulina mais purificada ou humana. Em raras ocasiões pode ser necessária a dessensibilização do paciente. Recentemente foram publicados relatos de alergia associada à insulina detemir (23). Tivemos um caso (ainda não publicado) em nosso serviço (figuras 33 e 34) com boa evolução após a troca da insulina.

Fig. 33 – Alergia à insulina
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Fig. 34 – Alergia à insulina
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Infecções (abscesso insulínico)

No passado muito frequentes com as seringas de vidro, hoje são muito raras. No Hospital Universitário Alcides Carneiro, nos últimos dez anos, não tivemos nenhum caso, apesar de praticamente todos os pacientes reutilizarem as seringas e agulhas descartáveis. Tem sido relatada incidência relativamente aumentada em dispositivos para infusão contínua de insulina (CSII). Um estudo seccional com 78 pacientes em terapia com CSII há mais de 4 meses mostrou abscessos em 8 (10,2%) dos pacientes. Outras alterações dermatológicas encontradas foram cicatrizes com menos de 3 mm em 47 (60,2%), com mais de 3 mm em 21 (26,9%) e lipohipertrofia em 36 (46,1%) (24)

Sulfoniluréias

Tem sido relatada reação de hipersensibilidade caracterizada por uma erupção maculopapular. Dermatite exfoliativa é bastante rara. Alguns pacientes, quando ingerem bebidas alcoólicas estando em uso de sulfoniluréias, podem apresentar um quadro de rubor facial temporário.

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