Neuropatia Diabética Autonômica

Capítulo 3

Dra. Helena Schmid

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Introdução - Importância da NAD

As alterações neuropáticas relacionadas ao Diabetes Mellitus (DM) afetam sistemas distribuídos em todo organismo (nervoso somático, simpático e parassimpático). A Neuropatia Autonômica Diabética (NAD) que compromete os sistemas parassimpático e simpático é classificada em sub-clínica ou clínica dependendo da presença ou ausência de sintomas.

Se ocorrem sintomas, eles compreendem um grande espectro, porque podem incluir vários sistemas (figura 1).

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Uma vez estabelecida a NAD, o tratamento costuma ser difícil. Consequentemente é desejável impedir esta complicação ou, se já existir, retardar sua progressão. O mau controle metabólico e a ocorrência de fatores de risco cardiovascular parecem estar associados com o desenvolvimento da neuropatia diabética (ND), conforme resultados do estudo EURODIAB, que mostrou que a incidência de ND esteve associada com o mau controle glicêmico, níveis elevados de triglicerídios, aumento do índice de massa corporal, tabagismo e hipertensão arterial sistêmica (1).

Definição de Neuropatia Diabética (ND), Neuropatia Autonômica do Diabetes (NAD) e Neuropatia Autonômica Cardiovascular (NAD-CV)

As NDs têm sido definidas conforme a conferência de consenso de San Antonio: “A ND descreve um distúrbio demonstrável, tanto clínica como sub-clinicamente, que ocorre na presença de DM sem outras causas para neuropatia periférica. As alterações neuropáticas do DM incluem manifestações nos sistema nervoso somático (SNS) e/ou autonômico (SNA)” (2).

Um paciente é classificado como portador de NAD, que é uma polineuropatia de fibras finas, quando apresenta testes autonômicos alterados. Geralmente os utilizados são os cardiovasculares (C-V). Freqüentemente os vários tipos de neuropatia ocorrem simultaneamente no mesmo indivíduo, variando, no entanto, o grau de comprometimento dos diferentes sistemas (3). No diagnóstico diferencial das diversas formas de neuropatia tem sido sugerido a utilização de fluxograma (4).

Prevalência e Prognóstico da Neuropatia Autonômica Diabética (NAD)

A prevalência relatada da NAD varia com a população estudada e métodos utilizados. A prevalência de NAD Cardiovascular (NAD-CV) varia de 2,5% a 50% (5,6). Fatores preditivos para a sua ocorrência são o controle glicêmico, presença de neuropatia diabética periférica, nefropatia e retinopatia, controle da pressão arterial,obesidade, tabagismo e níveis de colesterol e triglicerídios (6,7).

A NAD é apontada como uma possível causa de morte súbita. Maser e colegas revisaram 15 estudos que envolveram 2.900 diabéticos com NAD. Durante o seguimento (0,5 a 16 anos), a mortalidade foi maior (30%) entre os pacientes com NAD quando comparada à dos que não a apresentavam no período basal (13%) (8). Em outro estudo, realizado por O’Brien et al a NAD foi fator preditivo independente mais importante de morte em diabéticos do que pressão arterial sistólica (PAS), o pé diabético, índice de massa corporal (IMC), a neuropatia sensitiva, a proteinúria e a doença macrovascular (9).

Patogênese das Neuropatias Diabéticas

As complicações neurológicas do DM são resultantes da entrada excessiva de glicose em células neuronais e endoteliais. No DCCT (1993), o fator isolado mais importante no desenvolvimento das complicações crônicas do DM foi a hiperglicemia (10). O aumento dos níveis de glicose nestas células determina alterações nos níveis de lipidios, polióis, produtos da glicação protéica não-enzimática e de alguns fatores de crescimento. Nas células endoteliais, o fluxo de glicose pela via dos polióis diminui a disponibilidade de NADPH, o que limita a atividade da sintase do óxido nítrico, levando à sua depleção. A conseqüência é alteração do fluxo sangüíneo do nervo, o que, por sua vez, diminui a capacidade do nervo em tamponar radicais livres, além de esgotar as reservas energéticas disponíveis. Esta falha energética promoveria o início da ND (11,12).

Métodos de Avaliação da Desnervação Autonômica

NAD sub-clínica é usualmente detectada pelo uso de cinco testes reflexos C-V, os quais podem detectar precocemente anormalidades na integridade parassimpática e simpática. Os testes têm boa sensibilidade, especificidade e reprodutibilidade e são não invasivos, seguros, bem padronizados e de execução fácil (13). Nos mesmos, são utilizados como estímulos a respiração profunda, o ortortatismo, a manobra de Valsalva e a preensão manual e avaliadas as respostas da FC e PA. A descrição pormenorizada de alguns desses testes pode ser obtida em estudos por nós previamente descritos (14). Na tentativa de obter testes da função autonômica, mais sensíveis, Ewing et al., descreveram métodos que utilizam a monitorização eletrocardiográfica de 24h e métodos que avaliam o ritmo circadiano da FC e da PA (análise espectral) (15).

A maioria dos estudos que avaliam a regulação da função vagal pela frequência cardíaca (FC) utilizam o intervalo R-R para definir a variabilidade da FC, sendo baseados na resposta da FC no domínio do tempo, quando é realizada respiração profunda, manobra de Valsalva e mudança postural. A manobra de Valsalva, no entanto, não deve ser realizada em pacientes com retinopatia proliferativa.

A função simpática C-V é medida pela resposta da pressão arterial à modificações ortostáticas e à manobra de Valsalva. O desempenho destes testes deve ser padronizado e a influência de variáveis de confusão, tais como uso de medicamentos, grau de hidratação e atividades prévias deverá ser minimizado. Valores normativos para a idade deverão ser utilizados para interpretação (14,16). Utilizando as técnicas diagnósticas mais comuns para NAD, o diagnóstico da NAD C-V pode preceder o aparecimento de sintomas. Veja a figura 2.

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A existência de anormalidades nos reflexos C-V geralmente espelha dano de todo o SNA, tendo-se em vista a correlação entre os testes propostos e a presença de NAD em outros órgãos, como sistema gastrointestinal (G-I), genito-urinário (G-U), pupila, etc.

Além disso, os testes apresentam valor prognóstico, já que a presença de sintomas, associada aos testes C-V alterados, foi preditiva de taxa elevada de mortalidade (56%) em cinco anos.

A “American Diabetes Association” (ADA) recomenda “screening” para NAD por ocasião do diagnóstico de DM2 e 5 anos após o diagnóstico de DM1. O rastreamento deve incluir uma história e exame físico buscando sinais de disfunção autonômica. Os testes de variabilidade da FC podem ser indicados, incluindo a razão expiração/ inspiração, a resposta à manobra de Valsalva, e resposta ao ortostatismo. Se o rastreamento é negativo, os testes devem ser repetidos anualmente (17). Além disso, pacientes com taquicardia não explicada, hipotensão ortostática, pouca tolerância ao exercício ou com outros sintomas de disfunção autonômica, deverão ser submetidos à avaliação para neuropatia autonômica (18). Veja a figura 03.

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Tem sido sugerido que a presença de um teste anormal identifique NAD C-V possível ou inicial, 2 testes C-V anormais de FC são necessários para definir ou confirmar o diagnóstico (8) e na presença de hipotensão ortostática, além de testes C-V positivos, DAN C-V grave ou avançada pode ser diagnosticada (9).

Pacientes com DAN-CV grave frequentemente são muito sintomáticos (figura 04).

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Pacientes portadores de NAD apresentaram perda progressiva do padrão normal da FC de 24h, seguindo-se piora do quadro autonômico, com perda da variação da FC diurna normal, e maior FC ao acordar e durante o sono. Esta condição é conhecida como atenuação (“non dipping”) da queda da PA que ocorre normalmente ou perda total desta queda (“reverse dipping”) e pode ser identificada no MAPA (monitorização ambulatorial da pressão arterial) e é atribuída a disfunção simpato-vagal. A ocorrência de “reverse dipping e non dipping” é preditora independente de eventos C-V e progressão de nefropatia diabética (18).

Métodos utilizados em pesquisas

As medidas da FC no domínio do tempo e PA a alteração postural tem reprodutibilidade suficiente para serem utilizadas em ensaios clínicos. Outros métodos, no entanto, vêm sendo utilizados em pesquisas, tais como os índices obtidos no domínio da frequência (análise espectral da variabilidade da freqüência), função simpática avaliada com microeletrodos inseridos em fascículos de nervo simpático distal, níveis plasmáticos de noradrenalina e adrenalina, avaliação da sensibilidade baroreflexa cardíaca vagal (combina os dados de FC e PA em resposta a estímulos) e estudos cintilográficos ou tomografia de emissão de prótons (PET scan) (18).

Nos métodos que utilizam radioisótopos captados especificamente por fibras adrenérgicas, análogos radiomarcados da norepinefrina, que são retidos pelos terminais nervosos simpáticos do coração permitem o mapeamento da integridade simpática cardíaca. Entre eles destacam-se os que utilizam a meta-iodo-benzilguanidina 123I (123I MIBG) ou a 11C-hidroxiefedrina (11C-HE), sendo visualizados por técnicas cintilográficas ou por PET.

Como a 11-C-hidroxiefedrina sofre captação específica alta e retenção em terminais simpáticos altamente específicos em comparação com a MIBG, as imagens são menos afetadas por captação não neuronal e atenuação tecidual. Esta característica facilita a avaliação da distribuição regional da disfunção e o grau da perda neuronal simpática quantitativamente. Com a metaiodobenzilguanidina são obtidos dados semi-quantitativos sobre a inervação simpática (18,19). Veja as figuras 05 e 06.

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Manifestações Clínicas e Tratamento

Na NAD, os sistemas C-V, G-I, G-U, sudomotor, metabólico e oftalmológico podem mostrar evidências de comprometimento isoladamente ou em conjunto.

Antes do desenvolvimento de testes diagnósticos mais sofisticados, o diagnóstico e a classificação da NAD eram baseados na presença de sintomas e sinais característicos, os quais ainda são importantes para o diagnóstico das formas graves, tendo em vista as altas sensibilidade e especificidade (93% e 89%, respectivamente) da presença de quatro ou mais desses sintomas característicos no diagnóstico da NAD grave, quando confirmada por testes cardiovasculares não-invasivos (20). Geralmente os sintomas (Tabela 1) aparecem insidiosamente. Sua ocorrência, em relação à gravidade da DAN-CV pode ser observada nas figura 3 e 4 (20 e 21).

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Diagnóstico e Tratamento da NAD-CV

Frequentemente o diagnóstico de NAD-CV só é pesquisado quando aparecem os sintomas descritos na tabela acima. Os testes diagnósticos, no entanto, freqüentemente se alteram muito antes. Como os sintomas e sinais são tardios na história natural da NAC, repercussões sobre o prognóstico C-V possivelmente ocorrem e não são reconhecidas.

A NAD-CV é uma complicação importante do Diabetes tipo 1, devido ao desafio que representa manejá-la e pelo fato de ela frequentemente dominar o quadro clínico.

A NAD-CV tende a ser menos plenamente expressa em pacientes com DM2. Intervalos QT prolongados em pacientes com DM correlacionam-se com o grau de NAD-CV e predispõe às arritmias graves e morte súbita.

A perda do controle simpático é que leva à hipotensão quando o paciente muda da posição supina para a sentada ou de pé. Manifesta-se esta hipotensão postural por tonturas, fraqueza, borramento visual e dor cervical, queixas que são encontradas em até 30% dos pacientes com NAD-CV. Alguns pacientes apresentam hipotensão pós-prandial. Entretanto, muitos pacientes permanecem assintomáticos.

A hipotensão é decorrente do dano das fibras vasomotoras aferentes simpáticas que inervam os vasos esplâncnicos e é definida como queda de 20 mmHg na pressão arterial sistólica (PAS) ou 10 mmHg na diastólica (PAD), um minuto após o paciente mudar a posição de supina para ortostática. A hipotensão postural ou pós-prandial às vezes impede totalmente o paciente de andar.

Em alguns casos pode haver melhora com uso de eritropoetina (se houver anemia por desnervação renal). Recomenda-se também: mudar a postura lentamente, ou seja, levantar-se gradualmente; manter as pernas cruzadas ao levantar; realizar a dorsiflexão dos pés antes de levantar e aumentar o volume plasmático com fludrocortisona (0.1 a 0.4 mg/dia, via oral) bem como ingerir dieta com alto conteúdo de sal.

Em resposta ao exercício, indivíduos com NAC apresentam aumentos inadequados da FC e PA, associados a um débito cardíaco baixo. Como um programa de exercícios parece melhorar a NAD, recomenda-se que os pacientes com possível NAC façam um teste ergométrico antes de iniciar um destes programas, para avaliação de cardiopatia isquêmica, pois, com o exercício, poderá ocorrer isquemia miocárdica sem dor. Se esta percepção estiver comprometida, os pacientes continuarão o exercício na vigência de uma isquemia miocárdica, agravando-a.

Utilizando-se 11C-HE e 123I MIBG como marcadores de neurotransmissão, tem sido observada a desnervação cardíaca distal e a presença de áreas de hiperatividade simpática no miocárdio proximal de indivíduos com NAD grave (figuras 06 e 07). Acredita-se que a presença destas áreas aumente o risco de arritmias cardíacas e morte súbita durante a ocorrência de isquemia miocárdica, o que seria uma explicação para a especial cardio-proteção obtida com o uso de betabloqueadores nestes indivíduos (22). Pelo fato de se opor ao estímulo simpático, estas drogas podem restabelecer o equilíbrio simpático/parassimpático. As vantagens do uso de beta-bloqueadores são indiscutíveis: determinam redução da mortalidade e re-infarto no DM após um infarto miocárdico.

Além disso, a vasodilatação obtida com inibidores da ECA pode ser benéfica, impedindo a progressão da neuropatia autonômica. O trandolapril reduz a progressão do infarto miocárdico para insuficiência cardíaca grave em 62% dos casos (p<0.001), efeito benéfico este não observável em pacientes sem diabetes (23).

Diagnóstico e Tratamento da Disfunção Autonômica Periférica

Os sintomas e sinais característicos estão apresentados na Tabela 1. Nos pacientes diabéticos, a perda da inervação simpática micro-vascular nos membros inferiores resulta em alto fluxo sanguíneo periférico através de “shunts” arteríolo-venulares. O edema dos membros inferiores favorecido pela NAD associa-se frequentemente à ulceração dos pés e sua lenta cicatrização. Além disso, este alto fluxo predispõe às fraturas dos ossos dos pés. Estas podem ocorrer após estresse mínimo, sendo seguidas por desorganização óssea progressiva, com risco elevado de ulceração secundária (neuro-artropatia de Charcot).

A NAD periférica pode ser detectada por registro direto da atividade das fibras C pós-ganglionares com microeletrodos. Esta técnica, altamente especializada, não é utilizada de rotina. Mais recentemente, testes dos reflexos axônicos sudomotores quantitativos (QSART) tornaram-se utilizáveis para o diagnóstico precoce da NAD periférica. Um método alternativo é avaliar a resposta ao estímulo térmico: uma resposta com vasoconstrição, ao invés de vasodilatação, reflete desnervação vascular, e está presente somente nos pacientes com NAD e ND somática periféricas.

O tratamento da NAD periférica deve estar centrado sobretudo nos cuidados com os pés, buscando prevenção da ulceração e infecção. As medidas gerais incluem: a interrupção do uso de drogas que agravam os sintomas (tranquilizantes, antidepressivos e diuréticos); a elevação dos pés ao sentar; e o uso de meias elásticas e diuréticos para o edema neuropático.

Diagnóstico e Tratamento da Neuropatia Autonômica Gastro-Intestinal (NAD G-I)

A NAD G-I pode resultar em distúrbios da motilidade esofágica, do esvaziamento gástrico e da função intestinal. As manifestações estão apresentadas na Tabela 1. O envolvimento esofageano raramente apresenta importância clínica.

A presença de alimento num estômago sem obstrução após 12 horas de jejum estabelece o diagnóstico de gastroparesia. A terapia varia com o tipo de sintoma: se houver anorexia, náuseas, vômitos, saciedade precoce e sensação de plenitude pós-prandial, refeições pequenas e freqüentes poderão ser úteis; em casos mais graves, refeições líquidas poderão promover o esvaziamento gástrico, favorecido pela gravidade (1).

Além da dieta, poderão ser usados para aumentar o esvaziamento gástrico a metoclopramida, a domperidona (antagonistas da dopamina), e a eritromicina endovenosa ou oral. Os vômitos e a perda ponderal importante também podem ser manejados com marca passo gástrico e injeção de toxina botulínica no piloro, mas não existem estudos randomizados a esse respeito. Para vômitos intratáveis pode ser necessária uma gastrostomia. A cirurgia de bypass gástrico seria um dos últimos recursos, mas não tem tido sucesso (1).

A enteropatia diabética reflete um quadro generalizado de NAD G-I. A diarréia é caracterizada por exacerbações noturnas graves, e pode decorrer de motilidade intestinal alterada, supercrescimento bacteriano, insuficiência pancreática exógena, incontinência fecal por disfunção ano-retal, doença celíaca concomitante ou má absorção de sais biliares. O tratamento da enteropatia, portanto, varia bastante. Ele pode incluir desde a loperamida (para motilidade aberrante) até os antibióticos de amplo espectro para atenuar o supercrescimento bacteriano. Drogas que produzem o amolecimento das fezes são eficazes para a obstipação (aumentar as fibras na dieta pode exacerbar a obstipação). Alguns pacientes com diarréia intratável podem responder ao octreotide (1).

Tanto a diarréia como a gastroparesia costumam levar à descompensação metabólica: a hiperglicemia afeta adversamente a função G-I e pode resultar em desidratação, que poderá requerer fluidos parenterais. Por outro lado, a absorção intestinal de nutrientes retardada ou diminuída pode resultar em hipoglicemia nos pacientes que recebem hipoglicemiantes ou insulina.

Diagnóstico e Tratamento da Neuropatia Autonômica Gênito-Urinária (NAD G-U)

As manifestações clínicas encontram-se na Tabela 1. A disfunção da bexiga inicialmente apresenta-se como diminuição da capacidade de sentir que a bexiga está repleta. Como consequência, as micções são pouco freqüentes e o esvaziamento é incompleto. Estas anormalidades podem resultar em infecções recorrentes do trato urinário, com incontinência por transbordamento e jato urinário fraco. A possível disfunção vesical deve ser confirmada com estudo urodinâmico. Recomenda-se, para tratar, a instituição de um controle voluntário das micções (com horários pré-definidos) e a realização da manobra de Credé. Também pode ser administrado betanecol (10 a 30 mg, 3 vezes ao dia). Em casos mais avançados é necessária a sondagem vesical intermitente, ou até a ressecção do esfíncter interno da bexiga (1).

Problemas sexuais são comuns tanto em homens como em mulheres com diabetes. Nestas, em um dos estudos, as queixas ocorreram em 27%, contra 15% em controles da mesma faixa etária. Os mecanismos envolvidos são diminuição da libido, lubrificação vaginal diminuída e depressão. O tratamento sintomático é realizado com cremes lubrificantes vaginais e com estrógenos. Nos homens, a ejaculação retrógrada reflete a perda da coordenação entre o fechamento do esfíncter externo da bexiga e o relaxamento do seu esfíncter interno, por desnervação autonômica, durante a ejaculação. A impotência secundária à NAD geralmente ocorre junto com outras manifestações sistêmicas de ND. O diagnóstico diferencial deve ser feito com as várias outras etiologias potenciais para a impotência erétil: psicogênica, endócrina, vascular, secundária ao uso de drogas, etc. Muitos homens respondem ao tratamento com inibidores da 5-fosfodiesterase. A ejaculação retrógrada, causa de infertilidade, tem sido tratada com anti-histamínicos (1).

Outras Manifestações

A NAD pode resultar em várias outras alterações, incluindo anormalidades na sudorese, nas pupilas e nas respostas neuroendócrinas, com manifestações conforme as descritas na Tabela 1.

Prevenção da NAD

Tanto em pacientes com DM1 (DCCT) como com DM2 (UKPDS), foi observada diminuição da velocidade de progressão da ND à medida que o controle metabólico melhorava. Embora a progressão da NAD não tenha sido determinada nestes estudos, presume-se que os benefícios possam ser estendidos, pois eles ocorreram no estudo STENO, em DM2.

Além disso, os efeitos dos anti-oxidantes, dos inibidores da aldose-redutase, do ácido gama-linolênico, dos inibidores da formação de produtos avançados da glicação, dos vasodilatadores, dos fatores neurotróficos de crescimento e dos inibidores da proteino-quinase C sobre a ND têm sido avaliados. Dados sobre a evolução da NAD após tratamento medicamentoso existem apenas com o ácido alfa-lipóico, um potente anti-oxidante, testado porque há várias evidências sugerindo que o estresse oxidativo aumentado tem importante papel na patogênese da neuropatia. O ácido alfa-lipóico parece diminuir a velocidade de progressão da NAD, ou até revertê-la (24).

Referências bibliográficas e Leitura Recomendada

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