O risco cardiometabólico e suas relações com a síndrome metabólica e a resistência à insulina

Capítulo 6

Não restam dúvidas na comunidade científica e na experiência clínica que a resistência à insulina tem papel central em uma série de anormalidades que aumentam o risco cardiovascular. Uma corrente de investigadores acredita que é o acúmulo de gordura visceral o mais relevante desencadeador de alterações metabólicas, inflamatórias e hemodinâmicas que levam o indivíduo a desenvolver o conjunto de anormalidades, consagrado como “síndrome metabólica”.{/pub}

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{reg}Introdução

Não restam dúvidas na comunidade científica e na experiência clínica que a resistência à insulina tem papel central em uma série de anormalidades que aumentam o risco cardiovascular. Uma corrente de investigadores acredita que é o acúmulo de gordura visceral o mais relevante desencadeador de alterações metabólicas, inflamatórias e hemodinâmicas que levam o indivíduo a desenvolver o conjunto de anormalidades, consagrado como “síndrome metabólica”.

Distúrbios da homeostase glicêmica fazem parte desta síndrome que já recebeu várias denominações tais como:

A importância de se fazer este diagnóstico baseia-se no fato de que este se associa a elevado risco cardiometabólico.

A doença cardiovascular (DCV) é a principal complicação e a maior causa de morte precoce em indivíduos diabéticos, que têm o risco de eventos cardíacos ou cerebrais aumentado em 2 a 4 vezes.. Essa relação foi estabelecida em vários estudos epidemiológicos:

• O estudo longitudinal da cidade americana de Framingham acompanhou seus habitantes durante 20 anos, revelando que indivíduos diabéticos tiveram de 2 a 3 vezes mais doença ateroesclerótica (coronariopatia, doença arterial periférica e insuficiência cardíaca congestiva) (1)


• O Multiple Risk Factor Intervention Trial - MRFIT demonstrou que o risco absoluto de morte por DCV é quase 3 vezes maior nos indivíduos diabéticos quando comparados a não- diabéticos. O risco de morte permanece mesmo após ajustes para idade, sexo, raça, renda, fumo e níveis de pressão sistólica e colesterol (2). (Figura 1).


• O East/West Study investigou se os pacientes que não tiveram infarto do miocárdio deveriam ser tratados tão agressivamente como aqueles com fatores de risco ou história anterior de infarto. Após 7 anos de acompanhamento de 3000 pacientes, os investigadores constataram que os portadores de DM sem infarto prévio deveriam ser tratados tão agressivamente como aqueles que já tinham tido anteriormente um evento coronariano (3).

Apesar destas consistentes evidências, recente levantamento da ADA que mostrou que 65% dos indivíduos diabéticos não consideram a DCV como uma complicação séria do DM.

Fig. 01 - Clique na imagem para ampliar

O que é risco cardiometabólico

O termo risco cardiometabólico diz respeito a um conjunto de fatores que predispõe indivíduos a desenvolver DCV e DM. Este conjunto inclui fatores de risco passíveis de modificação com manobras não-farmacológicas e farmacológicas, outros não-modificáveis (genéticos, idade, sexo), além de “marcadores”, capazes de identificar indivíduos com maior risco de apresentar infarto do miocárdio, doença cerebrovascular e doença arterial periférica. Dentre os fatores de risco modificáveis estão o tabagismo, inatividade física, certos hábitos dietéticos, adiposidade corporal excessiva, níveis presóricos e de colesterol elevados que representam os alvos para intervenções preventivas ou terapêuticas.

Apesar dos avanços no conhecimento sobre a fisiopatologia da associação de fatores de risco e na terapêutica, estes continuam a ser sub-tratados na prática clínica. A conseqüência disso é que as DCV continuam sendo a principal causa de morte em muitos países.

Segundo o National Health and Nutrition Examination Survey - NHANES, realizado entre 1999-2002, 972.000 americanos morreram de doenças relacionadas ao aparelho circulatório; em 2002, 224.000 mortes foram atribuídas ao DM tipo 2. O mesmo estudo verificou aumento das prevalências de obesidade (IMC > 30 kg/m²) e DM, que estão intimamente relacionadas às mortes de origem cardiovascular. Entre 1976 e 2002, o número de americanos obesos dobrou, passando de 15% para 30% (4).

Acredita-se que a obesidade - especialmente abdominal - seja o mecanismo primário, tanto para desenvolvimento de DM, como para as DCV, uma vez que ambos têm fatores comuns como à resistência à insulina, hipertensão arterial e dislipidemia. A observação da concomitância destes fatores de risco é que levou à conceituação e definição da síndrome metabólica (SM).

 

A síndrome metabólica como componente do risco cardiometabólico

O risco cardiometábolico global compreende os fatores de risco tradicionais, integrantes das definições de SM, mas também uma série de outras anormalidades que vem sendo continuamente somadas ao espectro desta síndrome. (Figura 2).

Fig. 02 - Clique na imagem para ampliar

A multiplicidade de fatores, conhecidos e não-conhecidos (5,6), que compõem o risco cardiometabólico global faz com que o tratamento seja frequentemente sub-ótimo, situação largamente reconhecida pelos sistemas de saúde em várias partes do mundo.

O uso do termo risco cardiometabólico sucedeu o reconhecimento da SM. O principal marco no entendimento da SM ocorreu em 1988, com a constatação de Reaven da frequente associação da resistência à insulina, distúrbios da homeostase da glicose, hipertensao arterial, dislipidemia e doenca ateroesclerotica que a denominou inicialmente de Síndrome X (7). Uma série de anormalidades metabólicas foram acrescentadas ao espectro da síndrome e hoje, a terminologia mais empregada é a de SM. Considerando que as anormalidades que a compõe estão relacionadas ao estilo de vida moderno há expectativa de que aumente sua frequência nas populações.

A prevalência de SM na população americana foi estimada em 22 a 24%), sendo variável com a etnia (8,9). O uso de diferentes critérios diagnósticos também contribue para a variabilidade na prevalência da SM. A prevalência da SM em adultos está aumentando nos Estados Unidos (de 23,1% em 1988-1994 para 26,7% em 1999-2000) o que implica em aumento da morbi-mortalidade cardiovascular.

Há consenso de que os aspectos de maior relevância no diagnóstico de SM são os riscos de evolução ao DM tipo 2 para aqueles que ainda não o são e de DCV. Além disso, estudos prospectivos mostram que a mortalidade em adultos portadores de SM é pelo menos 2 a 3 vezes maior do que naqueles sem este diagnóstico (10). (Figura 3).

Fig. 03 - Clique na imagem para ampliar

Definições de síndrome metabólica

A comunidade científica tem propostos critérios de maior ou menor complexidade para definir a SM. Os critérios da OMS (World Health Organization) (11) e revisados em 2005 (12) estiveram entre os mais usados. Nestes, a obesidade era avaliada pelo IMC ou pela razão cintura-quadril; além de parâmetros glico-lipídicos e pressóricos inclui a microalbuminúria, indicativa de disfunção endotelial. Porém, a definição mais prática, largamente empregada, é a o National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel - NCEP-ATP III (NCEP-ATPIII, 2001) (13)

Esta destaca a circunferência da cintura ao invés do IMC; a presença de pelo menos 3 dos parâmetros abaixo fecha o diagnóstico de SM. A tabela abaixo resume os principais critérios e indicadores propostos pelas várias associações médicas. AACE - Associação dos Endocrinologistas Clínicos; WHO é a Organização Mundial da Saúde; ATP como mencionado acima e IDF é a Federação Internacional de Diabetes. (14)

Tabela 1 - Definições de síndrome metabólica
	ATP-II	WHO	AACE	IDF
Elevação de TG	sim	sim	sim	sim
HDL - C baixo	sim	sim	sim	sim
Elevação da PA	sim	sim	sim	sim
Resistência à Insulina	sim	sim	sim	sim
Elevação da Glicoes	sim	sim	sim	sim
Gilcemia Pós Prandial	sim	sim	sim	sim
Cintura Abdominal (C A)	sim	sim	sim	sim
IMC Elevado	sim	sim	sim	sim
Micro Albuminúria	sim	sim	sim	sim
Fatores de risco para o diagnóstico	3	RI + 2	Clínico	CA+2

Nesta tabela ficam claramente identificados os critérios diagnósticos sugeridos pelas várias entidades ligadas ao diabetes.

A International Diabetes Federation - IDF reconheceu que a obesidade abdominal deveria ser colocada em primeiro plano, pré-requisito para este diagnóstico (Alberti 2005). Foram sugeridos valores de corte para circunferência abdominal, ressaltando que estes deveriam ser “etnia-específicos” e rebaixou os valores de corte de glicemia de jejum (100 mg/dL), de acordo com o proposto pela ADA. O quadro abaixo confronta a definição inicial da OMS com a da IDF. (Tabela 2)

Tabela 2 - Critérios diagnósticos da síndrome metabólica, conforme as recomendações da OMS (1999) e da IDF (2005)
	Critérios da OMS 1999	Critérios da IDF 2005
	Tolerância à glicose diminuída, DM ou resistência à insulina	Obesidade central
Tolerância diminuída à glicose, diabetes mellitus, obesidade central ou resistência à insulina além de, pelo menos, dois outros componentes abaixo:
Anormalidade do metabolismo da glicose	Tolerância à glicose diminuída, DM ou resistência à insulina	Glicemia de jejum > 100 mg/dl
Hipertensão Arterial · Pressão Arterial	> 140/90 mmHg	> 130/85 mmHg
Dislipidemia · Triglicérides · HDL-colesterol	> 150 mg/dl e/ou < 35 mg/dl homens < 39 mg/dl mulheres	> 150 mg/dl e < 40 mg/dl homens < 50 mg/dl mulheres
Obesidade	Razão cintura-quadril > 0,90 homens > 0,85 mulheres	Circunferência > 94 cm homens > 80 cm mulheres
Microalbuminúria	Excreção urinária de albumina > 20 µg/min	Não contempla
* Recomendaçao para asiáticos: 90 cm homens e 80 cm mulheres

Também o Grupo Latino-Americano da Oficina Internacional de Informação em Lípides (Guias ILIB, 2002), o American College of Endocrinology- ACE, juntamente com a American Association of Clinical Endocrinologists - AACE (American College ofEndocrinology, 2003 (15) e o European Study Group for Insulin Resistance - EGIR (16) propuseram critérios, valorizando a presença de marcadores inflamatórios, tamanho da partícula de LDL, esteatose hepática, ovários policísticos, história familiar dentre outros no espectro de anormalidades da SM.

Outras terminologias também podem ser encontradas na literatura como “doença cardiometabólica” para expressar quadro superponente ao da SM. Sowers usa o termo “síndrome do risco cardiometabólico” quando da presença de obesidade central, resistência à insulina, HDL baixo, triglicérides elevados, hipertensão sistólica, aumento do estresse oxidativo e disfunção endotelial (17)

Fisiopatogênese da síndrome metabólica

Os componentes da SM presentes em todas as definições incluem a obesidade, dislipidemia, distúrbio do metabolismo da glicose e pressão arterial elevada. Ambas, obesidade e resistência à insulina, têm sido apontadas como os pontos-chave para a sequência de anormalidades que resultarão na síndrome.

É particularmente a obesidade de distribuição abdominal que mais se associa à geração de resistência à insulina. O grande aporte de ácidos graxos livres ao sistema porta, oriundos da gordura visceral, provoca alterações enzimáticas e metabólicas no tecido hepático. A resistência à insulina no fígado determina a hiperinsulinemia, os distúrbios de lipoproteínas típicos da SM (HDL-colesterol baixo, hipertriglicerirdemia e partículas pequenas e densas de LDL-colesterol), e aumento da produção de proteína C reativa, marcador de inflamação subclínica.

O tecido adiposo visceral também é fonte de adipocitocinas que deterioram a sensibilidade à insulina (como o TNF-alfa), provoca distúrbios da fibrinólise (aumento de PAI-1) e da adesão de moléculas ao endotélio, além de favorecer a elevação da pressão arterial (angiotensinogênio). Por outro lado, o acúmulo de gordura visceral provoca redução da única adipocina descrita até o presente que melhora a sensibilidade à insulina - a adiponectina. Esta teoria dos ácidos graxos livres também explica a resistência à insulina em tecidos periféricos (musculatura esquelética) nos quais os ácidos graxos competem com a glicose como substrato energético. Alguns autores acreditam que a SM tenha um perfil de maior risco do que os fatores de risco considerados isoladamente, ou seja, “a SM seria mais do que a soma das partes” (18,19,20,21,22).

Fig. 04 - Clique na imagem para ampliar

Fatores de risco não clássicos

Nos últimos anos tem surgido várias evidências sobre a participação de novas substâncias como marcadores ou fatores que efetivamente elevariam o risco cardiovascular. Muitas destas evidências ainda requerem confirmação em estudos com delineanentos adequados e casuísticas maiores para que possam ser estabelecidas relações do tipo causa-efeito com as DCV. (Figura 5)

Fig. 05 - Clique na imagem para ampliar

Condutas na prática clínica com relação ao risco cardiovascular de pacientes diabéticos

Em setembro de 2006, a Associação Americana de Cardiologia e a Associação Americana de Diabetes publicaram um documento procurando harmonizar as recomendações das 2 entidades com relação ao risco de DCV no DM (23). Uma parte importante, contemplada nestas diretrizes, é que muitos pacientes diabéticos não sabem ser portadores de DCV e muitas vezes não sobrevivem nem ao primeiro evento cardiovascular, que pode ser um infarto agudo do miocárdio. Além disso, quando sobrevivem, sua mortalidade é bem maior que a observada na população geral. A fim de facilitar a prática clínica e diminuir os eventos cardiovasculares em pacientes diabéticos, as entidades fazem as seguintes recomendações:

1. Realizar avaliação individual e acurada dos riscos de DCV em pacientes diabéticos

É evidente que não necessita ser realizado em indivíduos jovens ou recém-diagnosticados. A avaliação do risco deve ser individualizada, utilizando alguns algoritmos que são melhores ferramentas do que as clássicas recomendações das diretrizes utilizadas por especialistas.

Três destas ferramentas já foram amplamente testadas e podem, inclusive, ser instaladas e utilizadas em computadores de consultório. São elas:

• Cálculo de Risco de Framingham


• Cálculo de risco do UKPDS

2. Maior rigor no gerenciamento do estilo de vida

Vários trabalhos revelam que mudanças no estilo de vida - alimentação saudável e prática de exercícios - contribuem efetivamente para melhora do perfil lipídico e redução da pressão arterial. Tradicionalmente, as intervenções clássicas já propoem perda de peso, mas acredita-se que maior enfoque deva ser dado com relação à prevenção das DCV, especialmente no controle da pressão arterial. Estes pontos serão abordados em maior profundidade nos módulos seguintes deste e-book.

3. Maior atenção no controle da pressão arterial

Análises epidemiológicas e vários estudos clínicos já mostraram que o controle da pressão arterial é essencial na diminuição das complicações micro e macrovasculares do DM. É por esta razão que cada vez mais se argumenta que o controle da pressão arterial é o fator mais crítico nos cuidados com pacientes diabéticos. O risco de eventos cardiovasculares e morte começam a aumentar quando a pressão atinge valores maiores que 135 x 75 mmHg na população geral e o risco dobra a cada aumento de 20 mmHg na pressão sistólica e de 10 mmHg na diastólica. Por esta razão, o tratamento da hipertensão arterial receberá destaque especial neste e-book (24).

4. Melhor controle dos lípides

Grande número dos pacientes diabéticos apresentam elevação dos triglicérides com redução do HDL. Os níveis de LDL-colesterol podem estar normais ou discretamente elevados, sendo as partículas pequenas e densas as mais aterogênicas. Assim, considerar exclusivamente a concentração de LDL-colesterol pode dar uma falsa impressão do risco cardiovascular. Estudo “in vitro” revela estas partículas sofrem glicosilação e oxidação, tornando-se mais deletérias. Embora os valores de LDL em indivíduos diabéticos nem sempre estejam elevados, sugere-se que deva ser alvo importante no tratamento, uma vez que vários estudos mostram que sua redução tem relação nítida com a diminuição de eventos cardiovasculares (25).

5. Agentes anti-agregantes plaquetários

O ácido acetilsalicílico é hoje reconhecido como a intervenção de maior custo-efetividade na redução de DCV, não só na população geral, como na diabética (26). É preciso lembrar que ácido acetilsalisílico pode causar hemorragias gastrintestinais e que não deve ser usado preventivamente em populações nas quais o risco cardiovascular é menor que 1%.

6. Fumo

O fumo se constitui em importante fator de risco para DCV tanto na população geral como na diabética (27). Este hábito deve ser constantemente questionado e todos os pacientes diabéticos devem ser aconselhados a não iniciá-lo ou parar de usá-lo imediatamente no caso de ser fumante.

7. Maior atenção no controle da glicemia

O controle glicêmico reduz claramente as complicações microvasculares de pacientes diabéticos; entretanto, uma das questões mais debatidas pelos especialistas é sua capacidade de reduzir a morbidade das DCV. Segundo a ADA, a meta de controle é uma hemoglobina glicada (A1c) menor que 7%, mas sugere que deva ser buscado um valor próximo ou menor que 6%, sem causar hipoglicemias recorrentes.

Estas recomendações são baseadas em estudos epidemiológicos que sugerem que para cada aumento de 1% na A1c, o risco de eventos cardiovasculares cresce de 15 a 18% para os pacientes do tipo 1 e 2, respectivamente. Atualmente, estudos clínicos estão sendo conduzidos para se verificar que níveis de A1c relacionam-se ao maior benefício cardiovascular.

 

Componentes de uma avaliação clínica completa em pacientes diabéticos

As recomendações clínicas da Associação Americana de Diabetes de 2007 estão a seguir (28):

 

História

• Idade e características do início da doença (cetoacidose, exames rotineiros de laboratório etc.)


• Valores anteriores de A1c


• Hábitos alimentares, estado nutricional e de variação de peso, crescimento e desenvolvimento nas crianças e nos adolescentes.


• História de educação em DM


• Revisão dos tratamentos anteriores


• Tratamento atual, incluindo medicações, planos alimentares, monitoramento da glicemia e como o paciente utiliza estes resultados


• História da atividade física


• Freqüência e gravidade das hipoglicemias


• História das complicações relacionadas com diabetes:                               
  
  
  
  • Microvasculares: olho, rim e nervo
  
  
  • Macrovasculares: DCV e doença arterial periférica
  
  
  • Outras: disfunção sexual, gastroparesia
  
  

 

Exame Físico

• Determinação da PA, incluindo medidas ortotásticas


• Fundo de olho


• Palpação da tireóide


• Exame da pele (acanthosis nigricans e locais de aplicações de insulina)


• Exame neurológico (incluindo exames dos pés)


• Inspeção


• Palpação dos pulsos periféricos


• Presença ou ausência do reflexo aquileu


• Determinação da propriocepção, sensação vibratória e sensações com o monofilamento


• Determinação da circunferência abdominal (este item não está nas recomendações da ADA mas veja a padronização na Figura 6).

 

Fig. 06 - Clique na imagem para ampliar

Avaliação laboratorial

• Determinação da A1C.


• Determinação dos lípides em jejum, incluindo LDL, HDL, colesterol total e triglícerides


• Testes de função hepática


• Determinação da microalbuminúria


• Determinação da microalbuminúria


• Determinação da creatinina e da função glomerular


• Determinção do TSH


• Rastreamento para doença celíaca em pacientes do tipo 1 e no tipo 2 quando indicado

 

Referências bibliográficas

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28. 
    

    American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations, 2007. Diabetes Care,30,supplement 1, January 2007.

 

Leituras adicionais

• Avaliação cardiológica em pacientes diabéticos assintomáticos


• Revisão sobre Obesidade e Diabetes no Nature (série de 8 artigos)


• Revisão sobre vários aspectos da fisiopatologia do Diabetes publicada no Journal Clinical Investigation (8 artigos)


• Matérias publicadas no Diabetes Hoje relacionadas com DCV                               
  
  
  
  • Adiponectinas, Estados Nutricionais e Diabetes
  
  
  • Inflamação e Resistência à Insulina
  
  
  • Novos Biomarcadores do Metabolismo Lipidico São Sugeridos Para a Previsão de DoençasCardiovasculares
  
  
  • Terapias e Conhecimentos Emergentes para Melhorar o HDL{/reg}