O sistema renina-angiotensina na resistência à insulina e hipertensão

Capítulo 4

Dra. Sandra Ferreira

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Introdução

Dra. Sandra Ferreira

DM e hipertensão arterial (HA), isoladamente, estão associados à elevada morbi-mortalidade cardiovascular. Estudos epidemiológicos revelam que HA é cerca de 2 vezes mais frequente nos indivíduos diabéticos quando comparados à população não-diabética (figura 1). A associação das 2 doenças é amplamente conhecida e tal fato potencializa os efeitos deletérios sobre o sistema cardiovascular. O Multiple Risk Factor Intervention Trial - MRFIT mostrou que, em particular no portador de DM, à medida que a pressão arterial (PA) se eleva cresce a taxa de mortalidade por esta causa (figura 2).

 

 

Estudo epidemiológico de prevalência de hipertensão em adultos de Taiwan segundo a presença de DM

Fig. 01 - Frequência da hipertensão arterial na população diabética e não diabética.
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Associação entre nível de PA e mortalidade em pessoas saudáveis e com DM no Multiple Risk

Fig. 02 - Aumento da mortalidade proporcional ao aumento da pressão arterial em indivíduos com ou sem diabetes.
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A resistência à insulina – defeito básico na etiopatogenia do DM tipo 2 – é considerada um elo fisiopatogênico entre o DM e a HA. Os mecanismos intracelulares geradores da redução da ação hormonal são hoje satisfatoriamente conhecidos. Amplas evidências confirmam a associação da HA a outras condições de resistência à insulina, como é o caso da obesidade e DM tipo 2, integrantes da chamada síndrome metabólica. A HA presente no espectro da síndrome metabólica é considerada “sal-sensível”, ou seja, responsiva às variações no consumo de sal.

Em resposta à resistência tecidual à ação da insulina, há secreção insulínica aumentada pelas células beta e consequente hiperinsulinemia. Concentrações elevadas de insulina exacerbam seus efeitos sobre a reabsorção renal de sódio, bem como ativam do sistema nervoso simpático; ambos os efeitos contribuem para elevar a PA. Porém, este raciocínio fisiopatológico para gênese de HA esbarrava nos resultados conflitantes de experimentos nos quais a insulina administrada no intravascular determinava efeito vasodilatador. O estado de resistência à insulina, presente inclusive em células do endotélio de indivíduos com síndrome metabólica, explica, em parte, o aparente efeito hemodinâmico contraditório.

Hoje se sabe que a condição de resistência à insulina é um fator relevante para a instalação de estado pró-hipertensivo. A angiotensina II, potente agente vasoconstritor, está envolvida no desenvolvimento de ambas, resistência à insulina e HA; agentes que inibem a ação da angiotensina (inibidores da enzima conversora da angiotensina ou bloqueadores do seu receptor) não apenas reduzem a PA, mas também são capazes de restaurar a sensibilidade à insulina.

Com base nestas observações postulou-se que destas interrelações da angiotensina II às vias de sinalização de insulina poder-se-ia compreender como a angiotensina geraria resistência à insulina, predispondo à intolerância à glicose, além de elevação da PA. Estudos experimentais apontam efeito inibidor da angiotensina II sobre a secreção de insulina; em paralelo, estudos in vitro evidenciam o mecanismo intracelular pelo qual a angiotensina reduz a captação de glicose.

Os mecanismos que elevam a PA do indivíduo com manifestações da síndrome metabólica são múltiplos, mas certamente envolve, dentre outros, o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), como gerador e mantenedor dos níveis pressóricos aumentados. Em adição ao efeito vasoconstritor direto da angiotensina II, este hormônio estimula a secreção adrenal de aldosterona, cuja ação principal é a reabsorção renal de sódio, aumentando o débito cardíaco e a PA.

Um estado hiperglicêmico crônico provoca hiperfiltração glomerular e per se desencadeia mecanismos renais retentores de sal. O conteúdo corporal de sódio aumentado em indivíduos com DM potencializa a ação pressórica da angiotensina II. Além da vasoconstrição, estimulando receptores AT1 e AT2 presentes nos túbulos proximais, a angiotensina II contribui para agravar a retenção de sódio e água.

Na musculatura lisa vascular e nos rins, a angiotensina II exerce sua ação essencialmente via receptores AT1, sobre os quais atua importante classe de agentes anti-hipertensivos (bloqueadores do receptor da angiotensina – BRAs), largamente empregados na prática clínica para controle da PA.

Adicionalmente, há evidências in vitro de que a angiotensina II, atuando sobre seus receptores AT2, possa ser dotada de efeitos promotores de proliferação celular na parede vascular. A somatória de ações vasoconstritoras, tróficas e sobre a volemia resulta em papel definitivo do SRAA na elevação da PA em indivíduos com DM. Porém, a retenção renal de sódio tende, em médio prazo, a determinar compensatoriamente supressão deste sistema. Assim, a manutenção de níveis pressóricos aumentados deve ser, portanto, dependente de mecanismos outros, especialmente a ativação do sistema nervoso simpático.

Já se observou que indivíduos diabéticos apresentam sensibilidade vascular aumentada a substâncias vasopressoras como a angiotensina II e noradrenalina. Alterações no transporte de cátions na musculatura lisa do vaso, provocada pela hiperinsulinemia, pode resultar em aumento do cálcio e sódio intracelular, o que o torna hiperativo a estímulos com substâncias endógenas vasopressoras. Fechando-se um ciclo vicioso, o comprometimento do fluxo sanguíneo para a musculatura esquelética, principal sítio de ação da insulina, poderia agravar um estado de resistência à insulina.

Outra linha de investigação reforça a estreita ligação do SRAA com anormalidades do metabolismo da glicose, distribuição central da adiposidade corporal e HA. Adiposidade excessiva comumente precede a instalação do DM tipo 2. O tecido adiposo – especialmente visceral – tem sido implicado na ativação do SRAA, uma vez que pré-adipócitos humanos são capazes de produzir angiotensinogênio, a enzima conversora e de secretar angiotensina II.

Outros genes controladores da produção de substâncias relevantes para este sistema (da renina, proteína ligadora da renina e do receptor 1 da angiotensina) são expressos em pré-adipócitos, reforçando a participação deste tecido no controle da PA. Achados em tecido adiposo visceral humano comprovam ser este metabolicamente mais ativo que o subcutâneo, sendo importante fonte de angiotensinogênio para a circulação, além do fígado. A renina é responsável pela transformação deste precursor hormonal em angiotensina I. Em órgãos-alvo, sob a ação da enzima conversora da angiotensina (ECA), é convertida à forma ativa, a angiotensina II, que estimula a síntese adrenal de mineralocorticóides e, consequentemente, a expansão do volume extracelular (figura 3).

Esquema Geral do Sistema Renina Angiotensina

Fig. 03 - Fatores envolvidos na gênese da hipertensão arterial.
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Mais recentemente, foi identificado novo fator sintetizado no tecido adiposo, cuja ação principal é estimular a produção e liberação de minerolocorticóide pelas adrenais. Este novo hormônio representa mais um elo fisiopatogênico da obesidade com a HA.

Além do angiotensinogênio e do fator liberador de mineralocorticóide que interferem mais diretamente no controle da PA, o tecido adiposo produz outros hormônios (leptina, resistina, adiponectina) e citocinas (TNF-alfa, PAI-1, interleucinas) que atuam na sensibilidade à insulina, função endotelial e/ou na hemodinâmica, contribuindo para aterogênese e risco de fenômenos trombo-embólicos. A este conjunto de anormalidades presente em indivíduos obesos somam-se as conseqüências da resistência à insulina sobre o metabolismo lipídico. A dislipidemia também desempenha papel fundamental no processo aterosclerótico do indivíduo obeso diabético hipertenso, conforme abordado neste e-book. Partículas pequenas e densas de LDL-colesterol penetram mais facilmente no espaço subendotelial, desencadeando a formação de células espumosas, inflamação e espessamento da parede arterial, que oferecem resistência ao fluxo sanguíneo, contribuindo, assim, para elevar os níveis pressóricos.

No que diz respeito aos efeitos intracelulares da angiotensina II sobre a sensibilidade à insulina, os achados na sua maior parte associam este hormônio à resistência à insulina, apesar de alguns sugerirem que em condições normais a angiotensina II melhoraria a sensibilidade. Resultados obtidos estudos in vitro e in vivo auxiliam no entendimento destas divergências (Folli F, Saad MJ, Velloso L, Hansen H, Carandente O, Feener EP, Kahn CR. Crosstalk between insulin and angiotensin II signalling systems. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107:133-9). À semelhança da insulina, observou-se que a angiotensina II, atuando via receptores AT1, estimula a fosforilação dos substratos do receptor de insulina (IRS-1 e IRS-2), os quais habitualmente ativariam a PI3-kinase e, em última análise, promoveria o transporte de glicose. Porém, em contraste com o efeito da insulina, a angiotensina II inibe a atividade desta enzima, comprometendo a captação de glicose. Em situações de hiperatividade do SRAA (por exemplo, na obesidade), há comprometimento da via de sinalização da insulina, agravando para resistência à insulina e anormalidades características da síndrome metabólica.

Conforme apresentado na figura 4, é aceito que indivíduos com acúmulo de gordura visceral apresentam diversos mecanismos ativadores do SRAA, predispondo-os à HA. Somando aos efeitos decorrentes da hiperinsulinemia (retenção de sódio e água, ativação simpática e hipertrofia da parede arterial), da resistência à insulina e vasoconstrição induzidas pela angiotensina no processo hipertensivo, outros investigadores aventam que o excesso de gordura intra-abdominal poderia estimular o SRAA por compressão mecânica dos rins, favorecendo a liberação de renina pelo aparelho justaglomerular. Ainda em decorrência da obesidade, a apnéia do sono tem sido implicada na geração ou perpetuação da HA por estímulo simpático e da córtex adrenal (Lavie P et al. BMJ 2000; 320:479-482).

Numa linha oposta, outros defendem que a ativação do SRAA é que seria geradora de hipertrofia do tecido adiposo, obesidade central e a resistência à insulina. Assim, é possível que estas relações causa-efeito na PA, envolvendo o SRAA e a adiposidade corporal, sejam bidirecionais e se retroalimentem na geração da HA.

Possíveis mecanismos Geradores

Fig. 04 - Possíveis mecanismos geradores de hipertensão arterial associada à obesidade.
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